全球腫瘤熱門靶向藥物和療法盤點——EGFR抑制劑

發布日期：2020-10-27 閱讀次數：651 來源：凱萊英

摘要：

  EGFR，中文名為表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor， EGFR）。EGFR基因負責編碼并制造一種稱為表皮生長因子受體的受體蛋白。EGFR受體蛋白是一種跨膜蛋白，其分為三部分：蛋白的一端位于細胞外，一部分位于細胞膜，另一端則位于細胞內。這允許EGFR受體與細胞外的其他蛋白（稱為配體）結合，幫助細胞接收信號并對其環境作出反應。而受體與配體的結合如同鑰匙與鎖，也因此它們都有特定的結合“伙伴”。當EGFR與配體結合時，它會附著于另一個位于附近的EGFR受體并形成復合物（二聚體），從而進入激活狀態，并激活細胞內的信號傳導途徑。

  EGFR突變主要發生在18~21號外顯子，其中19號外顯子的缺失突變和21號外顯子的L858R點突變是最常見的突變類型，占所有突變類型的90%。當EGFR發生致病性基因突變時，EGFR受體蛋白便會處于持續激活狀態，這導致細胞持續接收增生和生存的信號，造成細胞過度生長及存活（不能正常凋亡），導致腫瘤的形成。

  目前已上市的EGFR抑制劑：

  1、吉非替尼

  吉非替尼，靶點EGFR可逆抑制劑，由 AstraZeneca （阿斯利康）開發，是全球首個上市的表皮生長因子受體小分子酪氨酸激酶抑制劑。2002年7月在日本獲批上市，2003年5月通過美國FDA批準上市，2004年12月AstraZeneca的吉非替尼片在中國獲批上市。2020年6月，恒瑞醫藥發布公告稱，收到國家藥品監督管理局核準簽發的《藥品注冊批件》，批準公司吉非替尼片注冊，發給藥品批準文號。

  2、鹽酸厄洛替尼

  鹽酸厄洛替尼，靶點EGFR可逆抑制劑，由羅氏制藥（roche）開發，是一種高效、口服、高特異性、可逆的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR)。它通過抑制EGFR(HER1)自身磷酸化，從而抑制了下游信號傳導與細胞增殖。該藥因為適應證人群龐大、國外市場表現良好及專利失效日期相對較早，而一度是國內仿制藥企業“追捧”的明星藥之一。

  3、凱美納（鹽酸埃克替尼）

  凱美納（鹽酸埃克替尼），靶點EGFR可逆抑制劑，由貝達藥業開發，一直被視為“國產易瑞沙”。鹽酸埃克替尼是以表皮生長因子受體激酶為靶標的新一代靶向抗癌藥，完全由我國科學工作者和腫瘤臨床專家自主原創，經歷8年時間研制而成，其第一個適應證是晚期非小細胞肺癌。

  4、馬來酸阿法替尼

  馬來酸阿法替尼，為不可逆EGFR/HER2雙靶點抑制劑，由勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）開發。2013年7月獲美國 FDA核準上市，適用于EGFR外顯子19缺失突變或外顯子21（L858R）替代突變的轉移性NSCLC的一線治療，也是治療EGFR-TKIs耐藥的二、三線靶點藥物。

  5、達克替尼

  達克替尼，靶點為不可逆抑制劑（EGFR/HER2/HER4），由輝瑞、SFJ Pharmaceuticals開發。輝瑞公司于2019年5月17日宣布，治療肺癌的創新靶向藥物達可替尼片獲得國家藥監局批準， 可單藥用于表皮生長因子受體（EGFR）19號外顯子缺失突變或21號外顯子L858R置換突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。

  6、甲磺酸奧希替尼

  甲磺酸奧希替尼，靶點EGFR T790M抑制劑，由 AstraZeneca （阿斯利康）開發，是阿斯利康公司研發的第三代口服、不可逆的選擇性EGFR突變抑制劑，是全球第一個上市，也是中國首個獲批的用于EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的藥物。2015年11月，奧希替尼首先獲FDA批準在美國上市。

  7、甲磺酸阿美替尼片

  甲磺酸阿美替尼是江蘇豪森藥業集團開發的一種口服、高選擇性第三代EGFR-TKI，通過藥物結構的創新設計，阿美替尼避免了對野生型EGFR有抑制作用的代謝產物的生成。甲磺酸阿美替尼于2020年3月在國內獲批上市。

  100年前，肺癌是一種罕見病；100年后，非小細胞肺癌已躍居全球發病率、死亡率最高的惡性腫瘤。每一代EGFR靶向抑制劑推向臨床和市場，都是世人翹首期盼的重磅突破。第三代EGFR抑制劑問世后，終于從根本上解決了EGFR-T790M耐藥突變問題；然而如何應對與第三代藥物相伴的C797S耐藥突變，激勵著更多的探索和解答，我們拭目以待。