全球腫瘤熱門(mén)靶向藥物和療法盤(pán)點(diǎn)——EGFR抑制劑

發(fā)布日期：2020-10-27 閱讀次數(shù)：612 來(lái)源：凱萊英

摘要：

  EGFR，中文名為表皮生長(zhǎng)因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor， EGFR）。EGFR基因負(fù)責(zé)編碼并制造一種稱(chēng)為表皮生長(zhǎng)因子受體的受體蛋白。EGFR受體蛋白是一種跨膜蛋白，其分為三部分：蛋白的一端位于細(xì)胞外，一部分位于細(xì)胞膜，另一端則位于細(xì)胞內(nèi)。這允許EGFR受體與細(xì)胞外的其他蛋白（稱(chēng)為配體）結(jié)合，幫助細(xì)胞接收信號(hào)并對(duì)其環(huán)境作出反應(yīng)。而受體與配體的結(jié)合如同鑰匙與鎖，也因此它們都有特定的結(jié)合“伙伴”。當(dāng)EGFR與配體結(jié)合時(shí)，它會(huì)附著于另一個(gè)位于附近的EGFR受體并形成復(fù)合物（二聚體），從而進(jìn)入激活狀態(tài)，并激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。

  EGFR突變主要發(fā)生在18~21號(hào)外顯子，其中19號(hào)外顯子的缺失突變和21號(hào)外顯子的L858R點(diǎn)突變是最常見(jiàn)的突變類(lèi)型，占所有突變類(lèi)型的90%。當(dāng)EGFR發(fā)生致病性基因突變時(shí)，EGFR受體蛋白便會(huì)處于持續(xù)激活狀態(tài)，這導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)接收增生和生存的信號(hào)，造成細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)及存活（不能正常凋亡），導(dǎo)致腫瘤的形成。

  目前已上市的EGFR抑制劑：

  1、吉非替尼

  吉非替尼，靶點(diǎn)EGFR可逆抑制劑，由 AstraZeneca （阿斯利康）開(kāi)發(fā)，是全球首個(gè)上市的表皮生長(zhǎng)因子受體小分子酪氨酸激酶抑制劑。2002年7月在日本獲批上市，2003年5月通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2004年12月AstraZeneca的吉非替尼片在中國(guó)獲批上市。2020年6月，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告稱(chēng)，收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥品注冊(cè)批件》，批準(zhǔn)公司吉非替尼片注冊(cè)，發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)。

  2、鹽酸厄洛替尼

  鹽酸厄洛替尼，靶點(diǎn)EGFR可逆抑制劑，由羅氏制藥（roche）開(kāi)發(fā)，是一種高效、口服、高特異性、可逆的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR)。它通過(guò)抑制EGFR(HER1)自身磷酸化，從而抑制了下游信號(hào)傳導(dǎo)與細(xì)胞增殖。該藥因?yàn)檫m應(yīng)證人群龐大、國(guó)外市場(chǎng)表現(xiàn)良好及專(zhuān)利失效日期相對(duì)較早，而一度是國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)“追捧”的明星藥之一。

  3、凱美納（鹽酸埃克替尼）

  凱美納（鹽酸埃克替尼），靶點(diǎn)EGFR可逆抑制劑，由貝達(dá)藥業(yè)開(kāi)發(fā)，一直被視為“國(guó)產(chǎn)易瑞沙”。鹽酸埃克替尼是以表皮生長(zhǎng)因子受體激酶為靶標(biāo)的新一代靶向抗癌藥，完全由我國(guó)科學(xué)工作者和腫瘤臨床專(zhuān)家自主原創(chuàng)，經(jīng)歷8年時(shí)間研制而成，其第一個(gè)適應(yīng)證是晚期非小細(xì)胞肺癌。

  4、馬來(lái)酸阿法替尼

  馬來(lái)酸阿法替尼，為不可逆EGFR/HER2雙靶點(diǎn)抑制劑，由勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）開(kāi)發(fā)。2013年7月獲美國(guó) FDA核準(zhǔn)上市，適用于EGFR外顯子19缺失突變或外顯子21（L858R）替代突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線(xiàn)治療，也是治療EGFR-TKIs耐藥的二、三線(xiàn)靶點(diǎn)藥物。

  5、達(dá)克替尼

  達(dá)克替尼，靶點(diǎn)為不可逆抑制劑（EGFR/HER2/HER4），由輝瑞、SFJ Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)。輝瑞公司于2019年5月17日宣布，治療肺癌的創(chuàng)新靶向藥物達(dá)可替尼片獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)， 可單藥用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）19號(hào)外顯子缺失突變或21號(hào)外顯子L858R置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線(xiàn)治療。

  6、甲磺酸奧希替尼

  甲磺酸奧希替尼，靶點(diǎn)EGFR T790M抑制劑，由 AstraZeneca （阿斯利康）開(kāi)發(fā)，是阿斯利康公司研發(fā)的第三代口服、不可逆的選擇性EGFR突變抑制劑，是全球第一個(gè)上市，也是中國(guó)首個(gè)獲批的用于EGFR T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的藥物。2015年11月，奧希替尼首先獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。

  7、甲磺酸阿美替尼片

  甲磺酸阿美替尼是江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)開(kāi)發(fā)的一種口服、高選擇性第三代EGFR-TKI，通過(guò)藥物結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新設(shè)計(jì)，阿美替尼避免了對(duì)野生型EGFR有抑制作用的代謝產(chǎn)物的生成。甲磺酸阿美替尼于2020年3月在國(guó)內(nèi)獲批上市。

  100年前，肺癌是一種罕見(jiàn)病；100年后，非小細(xì)胞肺癌已躍居全球發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤。每一代EGFR靶向抑制劑推向臨床和市場(chǎng)，都是世人翹首期盼的重磅突破。第三代EGFR抑制劑問(wèn)世后，終于從根本上解決了EGFR-T790M耐藥突變問(wèn)題；然而如何應(yīng)對(duì)與第三代藥物相伴的C797S耐藥突變，激勵(lì)著更多的探索和解答，我們拭目以待。