檢查員說 | 淺談藥物警戒檢查后企業(yè)整改常見問題及解決辦法

發(fā)布日期：2024-05-16 閱讀次數(shù)：718 作者：邢麗秋 來源：中國醫(yī)藥報

摘要：自2021年12月1日《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱GVP）實施后，截至2023年底，筆者所在的北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心針對藥品上市許可持有人開展了107家次GVP符合性檢查。檢查員在督促企業(yè)整改過程中，常常發(fā)現(xiàn)企業(yè)不能一次性完成整改，一些問題不能及時糾正，大大降低了檢查整改工作效率。現(xiàn)對藥物警戒檢查后企業(yè)整改后出現(xiàn)的常見問題進(jìn)行梳理并提出相關(guān)建議。

自2021年12月1日《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱GVP）實施后，截至2023年底，筆者所在的北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心針對藥品上市許可持有人開展了107家次GVP符合性檢查。檢查員在督促企業(yè)整改過程中，常常發(fā)現(xiàn)企業(yè)不能一次性完成整改，一些問題不能及時糾正，大大降低了檢查整改工作效率。現(xiàn)對藥物警戒檢查后企業(yè)整改后出現(xiàn)的常見問題進(jìn)行梳理并提出相關(guān)建議。

整改常見問題

持有人對缺陷項產(chǎn)生原因分析不正確、不深入，或有意回避真正的原因，導(dǎo)致整改措施不能真正解決問題

案例一 檢查員在對某持有人的檢查中發(fā)現(xiàn)，其藥品不良反應(yīng)直接報告系統(tǒng)（以下簡稱直報系統(tǒng)）中產(chǎn)品信息一直未進(jìn)行更新。此缺陷違反了GVP第十條“注冊的用戶信息和產(chǎn)品信息發(fā)生變更的，持有人應(yīng)當(dāng)自變更之日起30日內(nèi)完成更新”。

企業(yè)的原因分析為：企業(yè)直報系統(tǒng)管理與維護(hù)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中未規(guī)定需開展此項工作。糾正措施為：修訂該文件，增加產(chǎn)品信息更新相關(guān)要求；核查全部產(chǎn)品最新信息，應(yīng)該更新的盡快完成更新。預(yù)防措施為：對相關(guān)崗位的人員進(jìn)行新修訂文件的培訓(xùn)。

點評：該企業(yè)自GVP實施起至檢查時都沒有開展此缺陷涉及的信息更新工作，與常見的對文件理解有偏差、執(zhí)行中存在錯誤的缺陷性質(zhì)不同，本應(yīng)是一項很容易被發(fā)現(xiàn)的問題。企業(yè)的原因分析還應(yīng)圍繞文件的起草、審核、審批環(huán)節(jié)是否存在疏漏，藥物警戒工作人員對相關(guān)法規(guī)學(xué)習(xí)理解是否透徹，發(fā)現(xiàn)問題反饋渠道及文件修訂渠道是否暢通，內(nèi)審把關(guān)是否嚴(yán)肅等進(jìn)行思考。

深入分析后，檢查員發(fā)現(xiàn)，企業(yè)可能還需要采取以下糾正和預(yù)防措施：組織文件的起草、審核、審批人員，及相關(guān)崗位工作人員重新進(jìn)行法規(guī)學(xué)習(xí)、文件管理規(guī)程學(xué)習(xí)；如果內(nèi)審時未對此項工作進(jìn)行審核，說明內(nèi)審范圍不全面，需修訂企業(yè)內(nèi)審方案；如果審核了卻未發(fā)現(xiàn)，說明內(nèi)審人員能力水平不能滿足工作需求，需重新遴選內(nèi)審員或者進(jìn)行再培訓(xùn)。

案例二 某持有人文件規(guī)定“藥品安全委員會至少每年開會一次。會議將主要面對面舉行，在無法舉行面對面會議時，電話/視頻會議也可以備選”。檢查時發(fā)現(xiàn)該企業(yè)在2020—2022年，藥品安全委員會會議均為以郵件的方式發(fā)給委員會成員，向委員會成員介紹上一年度藥品安全報告情況等。檢查員認(rèn)為該企業(yè)藥品安全委員會的組織方式與文件規(guī)定不符。

企業(yè)的原因分析為：2020—2022年受疫情影響，部分人員居家辦公，故采取了上述郵件方式開會。糾正措施為：線上召開2023年第一季度藥品安全委員會。

點評：該原因分析不能解釋線下會議條件不允許的情況下為何連續(xù)3年僅均進(jìn)行郵件溝通而不選擇電話/視頻會議進(jìn)行溝通。在要求持有人重新進(jìn)行整改后，原因分析增加了“藥品安全經(jīng)理認(rèn)為委員會成員為各部門負(fù)責(zé)人，日程不容易協(xié)調(diào)，在準(zhǔn)備會議時，未查閱相關(guān)文件”，各委員也未提出異議。補充整改措施包括：全體藥品安全委員會成員重新學(xué)習(xí)相關(guān)制度文件；預(yù)防措施為質(zhì)量部門組織對藥物警戒工作審計時，將重點檢查缺陷項的整改落實情況。

整改不徹底

案例 檢查員在對某持有人的檢查中發(fā)現(xiàn)，該企業(yè)委托另一機構(gòu)開展一項藥品上市后、雙盲安全性研究，但雙方簽訂的協(xié)議沒有規(guī)定在研究結(jié)束揭盲后或特殊情況下緊急揭盲后，受托方應(yīng)將產(chǎn)生的不良反應(yīng)/事件個例報告及時移交持有人。該研究起始于GVP發(fā)布前，當(dāng)時尚未明確要求企業(yè)指定藥物警戒負(fù)責(zé)人、審核或批準(zhǔn)研究方案，委托協(xié)議簽署得不夠完善。雖然檢查員將該缺陷落在了《藥物警戒檢查要點》的第43項“委托協(xié)議或書面約定是否符合相關(guān)要求”，為一般缺陷，但實際上，該協(xié)議的不完善可能導(dǎo)致信息收集途徑不全面，沒有及時收集、報告安全性數(shù)據(jù)。

企業(yè)的整改措施為：發(fā)函給受托方提出數(shù)據(jù)移交要求。整改的結(jié)果是：獲得了受托方的確認(rèn)并移交了數(shù)據(jù)。

點評：整改報告的審核人員認(rèn)為，企業(yè)收到安全性數(shù)據(jù)不應(yīng)該是整改的截止點。對于收到的數(shù)據(jù)，企業(yè)應(yīng)進(jìn)行整理；不屬于個例報告范圍的，應(yīng)進(jìn)入企業(yè)安全數(shù)據(jù)庫，在定期安全性更新報告撰寫等工作中進(jìn)行分析；屬于個例報告范圍的，應(yīng)及時在直報系統(tǒng)中遞交，并在整改報告中提交已完成上述工作的證明性材料。

整改后產(chǎn)生新問題

案例 某持有人制定了《藥品安全性信號檢測管理規(guī)程》，每年進(jìn)行定量安全性信號檢測。檢查員結(jié)合企業(yè)產(chǎn)品類型、監(jiān)測數(shù)據(jù)量等認(rèn)為該信號檢測頻率過低。

企業(yè)的整改措施為：修訂該文件，規(guī)定“銷量大的藥品每季度進(jìn)行定量安全性信號檢測”。

點評：這一整改措施又引發(fā)了規(guī)程文件是否清晰、可操作的問題。“銷量大”的標(biāo)準(zhǔn)是什么、怎么判定，企業(yè)應(yīng)根據(jù)銷量或估算使用人數(shù)等制定一個明確的標(biāo)準(zhǔn)，或者至少制定一個經(jīng)藥物警戒負(fù)責(zé)人或藥品安全委員會審核通過的銷量大的產(chǎn)品清單，而不應(yīng)該由信號檢測工作人員自行判定。

提交的證明性材料不充分

案例 檢查員在對某持有人的檢查中，提出的缺陷項為“企業(yè)每半年進(jìn)行一次聚集性信號的檢測，檢測周期過長”。

企業(yè)遞交的整改報告中，描述了企業(yè)已經(jīng)開始使用信息化系統(tǒng)進(jìn)行自動化的聚集性信號檢測，將檢測頻率設(shè)置為每24小時進(jìn)行一次，并描述了設(shè)置的預(yù)警規(guī)則。

點評：整改報告的審核人員認(rèn)為，企業(yè)應(yīng)將使用信息化系統(tǒng)的截屏以及已執(zhí)行的聚集性信號檢測結(jié)果記錄作為證明性材料一并遞交。遞交整改報告時，現(xiàn)場檢查早已結(jié)束，審核人員遠(yuǎn)程審核整改報告來評估企業(yè)是否解決了檢查發(fā)現(xiàn)的問題，僅有描述性內(nèi)容較難讓人信服，附上截屏、照片、合同等資料更能證明整改的真實性。

提高整改措施及整改報告質(zhì)量的建議

提高對藥物警戒檢查的重視

GVP實施后，一些企業(yè)仍然抱著應(yīng)付檢查的態(tài)度，覺得現(xiàn)場檢查結(jié)束，沒有達(dá)到“不符合”的程度，這次檢查就算“對付”過去了。

事實上，《中華人民共和國藥品管理法》明確了建立藥物警戒制度，GVP實施后，監(jiān)管部門對藥物警戒工作的重視程度也明顯提升。例如，北京市藥監(jiān)局建立了專門的藥物警戒檢查員隊伍，每年對一定比例的企業(yè)開展符合性檢查。

檢查機構(gòu)嚴(yán)格審核整改報告，必要時提出補充整改要求，督促企業(yè)徹底解決檢查缺陷項問題，提升藥物警戒能力。

并且，按照《藥品檢查管理辦法（試行）》，現(xiàn)場檢查結(jié)論如果為“待整改后評定”，監(jiān)管部門會基于整改情況確定該次檢查的結(jié)論；如果整改情況不佳，可能會將最終結(jié)論評定為“不符合”，并采取對應(yīng)的措施。企業(yè)管理者應(yīng)充分重視藥物警戒的檢查整改，端正態(tài)度，深入分析原因，指派相應(yīng)的部門制定針對性的預(yù)防和糾正措施，避免問題再次發(fā)生。

讓質(zhì)量管理人員更多地參與到整改工作中

對于多數(shù)企業(yè)來說，建立藥物警戒質(zhì)量管理體系是一項較新的工作，藥物警戒從業(yè)人員質(zhì)量意識還不高，質(zhì)量管理中深入挖掘問題產(chǎn)生的根本原因的思維方式尚不成熟。

建議企業(yè)安排質(zhì)量管理人員多參與藥物警戒工作，對其進(jìn)行藥物警戒專業(yè)知識培訓(xùn)，多參與到質(zhì)量控制指標(biāo)的制定與測算、內(nèi)審等工作中。在整改前，協(xié)助進(jìn)行調(diào)查核實，運用思維導(dǎo)圖等方法，協(xié)助找準(zhǔn)問題根源，制定對應(yīng)的整改措施。

提高整改的系統(tǒng)性

持有人整改時不能“頭痛醫(yī)頭、腳痛醫(yī)腳”，對一個工作環(huán)節(jié)進(jìn)行整改后，應(yīng)分析其對前后工作流程及相關(guān)工作是否存在影響。

持有人在質(zhì)量體系文件中畫出工作的流程圖，也有助于發(fā)現(xiàn)各種聯(lián)系，以系統(tǒng)性思維理順各關(guān)聯(lián)工作。

此外，持有人在修改體系文件后，最好按照新的文件內(nèi)容試運行一次，不要以新文件的生效日期為借口，避免到生效時發(fā)現(xiàn)問題而以重新修訂或以一種“變通”的方式來執(zhí)行。