目前，我國口服復(fù)雜制劑的研發(fā)水平已經(jīng)基本跟上國際步伐，在改良型創(chuàng)新產(chǎn)品的申報(bào)上，我國的審評要求更加嚴(yán)格。隨著輔料和制劑工藝的快速發(fā)展，部分口服復(fù)雜制劑的生產(chǎn)比一些難溶藥物的普通口服制劑更易實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)。

  口服固體緩釋制劑

  當(dāng)前，口服固體制劑的創(chuàng)新主要圍繞提高難溶性藥物的口服吸收率展開，如不斷引入納米晶等新技術(shù)來豐富口服藥的吸收方式。傳統(tǒng)的口服制劑口腔速崩片制備技術(shù)、口服緩控釋技術(shù)、口服復(fù)方制劑和遮味技術(shù)已經(jīng)難以稱得上“高端”。以緩釋技術(shù)為例，國內(nèi)企業(yè)提供的解決方案多種多樣，但在當(dāng)前的市場環(huán)境下具有差異化的技術(shù)很難突出。如二甲雙胍緩釋片，青島百洋醫(yī)藥、重慶康刻爾制藥在生產(chǎn)中采用了滲透泵技術(shù)，但較高的研發(fā)和生產(chǎn)成本使其很難在集采中勝出，轉(zhuǎn)而尋求院外市場。據(jù)國家藥監(jiān)局和國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）有關(guān)數(shù)據(jù)，截至2022年4月初，我國已批準(zhǔn)上市緩釋制劑產(chǎn)品908個(gè)（按批準(zhǔn)文號），處于審評階段的受理號約有4400個(gè)。

  根據(jù)樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)，目前國內(nèi)醫(yī)藥市場中緩釋制劑重點(diǎn)品種主要包括琥珀酸美托洛爾緩釋片、鹽酸羥考酮緩釋片、非洛地平緩釋片、鹽酸文拉法辛緩釋膠囊、鹽酸哌甲酯緩釋片、帕利哌酮緩釋片、格列齊特緩釋片、單硝酸異山梨酯緩釋片、洛芬待因緩釋片、長春胺緩釋膠囊、頭孢克洛緩釋片(Ⅱ)、甲磺酸多沙唑嗪緩釋片、美沙拉秦緩釋顆粒等20個(gè)品種。根據(jù)樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)測算得到的上述重點(diǎn)品種2021年全國市場規(guī)模總和（以下簡稱推總規(guī)模）約為180億元，2012—2021年的年復(fù)合增長率（CAGR）為5.9%。其中，2021年較2020年增幅趨緩，僅為1.1%，預(yù)計(jì)2025年前后市場規(guī)模將達(dá)200億元。在20個(gè)重點(diǎn)品種中，琥珀酸美托洛爾緩釋片2021年推總規(guī)模最大，為30.14億元；2012—2021年CAGR最高的為甲磺酸多沙唑嗪緩釋片，為115.58%，同時(shí)該品種2021年市場規(guī)模較2020年增長2.6倍以上；2021年推總規(guī)模排在前5名的產(chǎn)品中，鹽酸羥考酮緩釋片、鹽酸文拉法辛緩釋膠囊這兩個(gè)品種較2020年略有下降。

  樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示，近幾年受藥品集采影響，格列齊特緩釋片、鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊等品種年銷售額出現(xiàn)大幅下滑（詳見圖1）；而鹽酸文拉法辛緩釋膠囊、鹽酸哌甲酯緩釋片等品種年銷售額出現(xiàn)明顯增長（詳見圖2）。

  口服控釋制劑

  我國對控釋制劑的審批較為嚴(yán)格。筆者根據(jù)國家藥監(jiān)局網(wǎng)站數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，目前在我國獲批上市的控釋制劑品種僅有5個(gè)，分別為廣州一品紅、合肥立方、青島百洋、海南先聲、上海現(xiàn)代、南京易亨、北京紅林、拜耳等企業(yè)生產(chǎn)的硝苯地平控釋片，意大利Savio Industrial S.r.L.公司生產(chǎn)的卡左雙多巴緩釋片（早期批準(zhǔn)時(shí)為控釋片），北京中惠、常州四藥生產(chǎn)的硫酸沙丁胺醇控釋片，南京易亨、常州四藥、輝瑞、淄博萬杰、北京紅林等企業(yè)生產(chǎn)的格列吡嗪控釋片，廣東百澳生產(chǎn)的鹽酸地爾硫控釋膠囊（180mg、150mg、120mg、90mg）。

  從市場競爭格局來看，硝苯地平控釋片市場長期由拜耳的產(chǎn)品主導(dǎo)，現(xiàn)有國產(chǎn)品種所占市場份額不足5%，但近年來新進(jìn)入藥企正逐漸撬開市場縫隙，未來隨著集采步伐的加快，該產(chǎn)品的主流醫(yī)院市場格局有望改變。鹽酸地爾硫控釋膠囊主要由廣東百澳占據(jù)國內(nèi)醫(yī)藥市場，但由于該品市場表現(xiàn)一般，后續(xù)跟進(jìn)的企業(yè)并不多。對于格列吡嗪控釋片，目前國產(chǎn)品種所占市場份額接近四成，對輝瑞產(chǎn)品的替代步伐正在加快。

  據(jù)筆者統(tǒng)計(jì)，2015年1月至2022年4月，共有9個(gè)控釋制劑產(chǎn)品在我國進(jìn)行不同類型的申請，相關(guān)申請（包括仿制申請、進(jìn)口申請、新藥注冊申請、補(bǔ)充申請等）共70個(gè)。其中，60個(gè)申請與硝苯地平控釋片、格列吡嗪控釋片有關(guān)；越洋醫(yī)藥有3個(gè)上市申請，均圍繞2.2類控釋產(chǎn)品苯磺酸氨氯地平控釋片開展；拜耳的申請為1類新藥BAY1101042鈉控釋片的上市申請，這是一款新型可溶性鳥甘氨酸環(huán)化酶（sGC）激動(dòng)劑，是通路中關(guān)鍵的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶，可參與抑制細(xì)胞增殖和血小板聚集、舒張血管等一系列生理或病理反應(yīng)；萬邦德對石杉堿甲控釋片進(jìn)行了2.2類新藥上市申請；上海漢都對卡左雙多巴控釋片進(jìn)行了2.2類新藥上市申請；青島百洋對已上市產(chǎn)品鹽酸二甲雙胍控釋片進(jìn)行了補(bǔ)充申請。

  硝苯地平控釋片、格列吡嗪控釋片是當(dāng)前的競爭熱點(diǎn)。從2012—2021年樣本醫(yī)院銷售情況來看，硝苯地平控釋片銷售額穩(wěn)定上行，格列吡嗪控釋片銷售額整體趨穩(wěn)但稍有下滑（詳見圖3）。

  口服速釋制劑

  采用速釋技術(shù)的藥品有很多，而口崩片是目前國內(nèi)該領(lǐng)域的主要代表。2005年以來，我國陸續(xù)批準(zhǔn)上市的口崩片產(chǎn)品有113個(gè)文號80余個(gè)品規(guī)。其中，凍干口崩片的速釋效果更明顯，部分凍干口崩片產(chǎn)品崩解更快、口感更好，但在與同名稱非凍干口崩片的競爭中難以脫穎而出。

  目前口崩片整體市場規(guī)模較小，發(fā)展高峰時(shí)期高端醫(yī)院市場推總規(guī)模接近5億元，而目前僅有3億元左右。主要原因?yàn)樵擃愋彤a(chǎn)品總體接受程度不高。同時(shí)，市場受一兩個(gè)產(chǎn)品的銷售波動(dòng)影響較大。非凍干口崩片長期占據(jù)絕大部分的市場份額，近年來，凍干口崩片逐漸被市場接受，但份額增長依舊緩慢。

  精神神經(jīng)類藥物是最容易被市場接受的一類口崩藥物，其中米氮平、氯氮平、利培酮、唑吡坦等表現(xiàn)相對突出。尤其是米氮平口崩片，長期以來在口崩片市場占據(jù)較大份額，遠(yuǎn)超其他產(chǎn)品（詳見圖4）。這些領(lǐng)先產(chǎn)品的仿制跟進(jìn)企業(yè)不多，從數(shù)據(jù)上看，自2015年以后口崩產(chǎn)品共有50多個(gè)仿制申請被受理。其中，奧氮平有21個(gè)，西地那非和阿立哌唑各有8個(gè)，是目前口崩產(chǎn)品的仿制熱點(diǎn)。

  筆者認(rèn)為，口崩片尤其是凍干口崩片生產(chǎn)成本較高，因此該類藥物帶來的益處在國內(nèi)主要被精神神經(jīng)類疾病治療領(lǐng)域適度接受，在其他領(lǐng)域的應(yīng)用拓展依然任重道遠(yuǎn)。

  相關(guān)鏈接

創(chuàng)新復(fù)雜制劑“擴(kuò)張”潛力顯現(xiàn)

  BCC Research的研究報(bào)告顯示，全球創(chuàng)新復(fù)雜制劑市場規(guī)模將從2020年的2310億美元增長到2025年的3100億美元，2020—2025年的年復(fù)合增長率預(yù)計(jì)為6.1%。按2020年全球醫(yī)藥市場規(guī)模1.2萬億美元計(jì)算（按出廠價(jià)統(tǒng)計(jì)），創(chuàng)新復(fù)雜制劑的銷售收入占全球醫(yī)藥市場接近兩成的份額（占比19.25%）。對比2020年全球仿制藥市場規(guī)模的4116億美元，以及2020—2025年仿制藥市場規(guī)模的年復(fù)合增長率9.6%，創(chuàng)新復(fù)雜制劑均有所不及。

  不過，不同于仿制藥的激烈競爭和迅速迭代，創(chuàng)新復(fù)雜制劑品種往往具有較長的生命力。代表性產(chǎn)品有：1989年在美國獲批上市的日本武田制藥注射用醋酸亮丙瑞林微球長效制劑，至今每年銷售額仍有十幾億美元，該產(chǎn)品已從每月使用一次的長效微球發(fā)展成為每三個(gè)月或六個(gè)月使用一次的超長效制劑；由美國Al za公司（后被強(qiáng)生收購）開發(fā)并于1995年獲美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的Doxil，是全球第一個(gè)獲批上市的PEG化長循環(huán)脂質(zhì)體（2003年由西安楊森引入中國市場），取得了長期較好的市場回報(bào)；由拜耳開發(fā)的硝苯地平滲透泵控釋片也是長盛不衰的經(jīng)典產(chǎn)品。

  如今，創(chuàng)新復(fù)雜制劑仍然是延續(xù)產(chǎn)品生命力、創(chuàng)造新型市場的利器。根據(jù)FDA網(wǎng)站信息，2021年FDA共批準(zhǔn)幾十個(gè)新型制劑產(chǎn)品。其中，代表性產(chǎn)品之一Fyarro（西羅莫司白蛋白結(jié)合型納米顆粒），是西羅莫司的一種新型制劑，被批準(zhǔn)用于治療局部晚期不可切除性或轉(zhuǎn)移性血管周圍上皮樣細(xì)胞瘤成人患者；另一個(gè)代表性產(chǎn)品Zynrelef緩釋液,是由局部麻醉劑布比卡因和低劑量非甾體類抗炎藥美洛昔康組成的復(fù)方固定劑量組合產(chǎn)品，被批準(zhǔn)用于提供某些術(shù)后長達(dá)72小時(shí)的疼痛緩解作用。隨著對上市藥物在臨床中應(yīng)用的反饋和研究，開發(fā)新型給藥系統(tǒng)以彌補(bǔ)藥物在臨床使用中缺陷，是當(dāng)前和未來改良型復(fù)雜制劑主要的研究方向，將給企業(yè)帶來巨大的市場增長空間。