全球淋巴瘤治療及藥物研發現狀

發布日期：2021-10-18 閱讀次數：11953 來源：凱萊英

摘要：

淋巴和血管一樣遍布人體全身，而淋巴瘤是淋巴細胞發生變異形成的惡性腫瘤，也是近年來全球高發的惡性腫瘤之一。數據顯示，全球每9分鐘就新發1例病人，發病率年增長率為7.5%，是血液瘤中發病率最高的腫瘤。而國內淋巴瘤作為常見的惡性腫瘤之一，每年的發病人數約為7.54萬，發病率為4.75/10萬，死亡人數為4.05萬，死亡率為2.64/10萬，對群體健康造成嚴重威脅。

圖1.男性淋巴系統分布示意

來源：拍信創意

按照腫瘤細胞病理特征，淋巴瘤主要分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類，每一個大類又分為諸多亞型。其中，非霍奇金淋巴瘤（NHL）是最常見的淋巴瘤類型，約占所有淋巴瘤的91%。非霍奇金淋巴瘤（NHL）中彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）占比最多，接近50%。NHL可進一步分為三大類：B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤和自然殺傷（NK）細胞淋巴瘤。而霍奇金淋巴瘤（HL）是由兩大類組成的，即經典型HL和結節性淋巴細胞為主型HL，經典型HL占所有HL的95%。 

B細胞淋巴瘤最常見的兩種亞型是彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和濾泡性淋巴瘤（FL）。其他類型的B細胞淋巴瘤包括套細胞淋巴瘤（MCL）、小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）/慢性淋巴細胞白血病（CLL）、雙重打擊淋巴瘤（DHL）、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤（PMLBCL）、脾邊緣區B細胞淋巴瘤（MZBL）、淋巴漿細胞性淋巴瘤（LPL）和Burkitt淋巴瘤等。

圖2. 淋巴瘤分類

來源：醫脈通 凱萊英整理

根據臨床特點，淋巴瘤還可分為侵襲性淋巴瘤和惰性淋巴瘤。侵襲性淋巴瘤包括彌漫大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤、間變大細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤Ⅲ級。由于侵襲性淋巴瘤惡性程度高、生長迅速，一經診斷需要立即治療。而惰性淋巴瘤通常病程較長、發展緩慢，包括小淋巴細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤I-II級等。根據《2020版CSCO淋巴瘤診療指南》，侵襲性淋巴瘤的治療一般選擇以化療為基礎的綜合治療模式，而惰性淋巴瘤的治療則需要根據治療指征來決定治療方案，比如B細胞淋巴瘤通常選擇利妥昔單抗聯合化療，國家藥監局也批準利妥昔單抗生物類似藥作為原研藥的合適替代藥物。

截至今年9月3日，全球淋巴瘤在研藥物總數1148個，涉及企業940家。其中已上市125個藥物，處于臨床Ⅲ期的藥物36個，臨床Ⅱ期藥物271個，臨床Ⅰ期藥物356個。從治療原理分析，針對CD19靶點的藥物數量最多，達177個；其次是CD20靶點藥物，有111個（包括CD20抑制劑和CD20調節劑）。

圖3. 全球淋巴瘤在研藥物所處階段

來源：凱萊英整理

圖4. 針對不同靶點的淋巴瘤藥物數量

來源：凱萊英整理

目前淋巴瘤藥物的主要靶點如下圖。

圖5. 淋巴瘤藥物靶點

來源：Sino Biological

淋巴瘤代表性治療藥物

Bortezomib（生產企業：Millennium Pharmaceuticals等）

治療原理：靶向泛素-蛋白酶體系統，用于治療淋巴瘤在內的血液癌癥。這類藥物主要干擾26S蛋白酶體的E1和E2區域，通過增強胞外因子（死亡受體、Trail、Fas）和胞內因子（半胱天冬酶、Bax、Bcl2、p53、核因子-κB, p27）的活性來阻斷蛋白酶體的活性并促進細胞凋亡。

Romidepsin（生產企業：Gloucester Pharmaceuticals）

治療原理：Romidepsin的作用靶點是HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4。組蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 在基因表達的調控中起重要作用。除組蛋白之外，HDAC還能調節許多其他蛋白質的功能，這些蛋白質普遍參與調節細胞存活、增殖、血管生成、炎癥和免疫等功能。研究證明，組蛋白的乙酰化水平異常與癌癥及免疫類疾病相關，眾多癌癥中HDAC家族表達明顯高于正常水平。因此，HDAC抑制劑被認為具有巨大的藥物開發價值。

Vorinostat（生產企業：Merk）

治療原理：Vorinostat的作用靶點是HDAC5, HDAC7, HDAC8, HDAC9。組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi）通過增加細胞內組蛋白的乙酰化程度，提高p21等基因的表達水平等途徑，抑制腫瘤細胞的增殖，誘導細胞分化和（或）凋亡。目前幾種HDAC抑制劑都作為單一療法或與其他抗癌藥物聯用進行臨床試驗，其中Romidepsin和Vorinostat已被美國FDA批準上市，用于治療復發性皮膚T細胞淋巴瘤。

Ibrutinib（生產企業：Abbvie）

治療原理：Ibrutinib的作用靶點是布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）。B細胞受體信號的結構性激活對惡性B細胞的存活和增殖具有重要作用，這啟發科學家開發出B細胞受體相關的激酶抑制劑，比如BTK，是B細胞受體信號轉導通路中的關鍵激酶，在不同類型的惡性血液病中廣泛表達，參與B細胞的增殖、分化與凋亡過程。以BTK為靶點的Ibrutinib已被美國FDA批準上市，主要治療復發或難治性套細胞淋巴瘤。 

Idelalisib（生產企業：GileadSciences, Inc.）

治療原理：Idelalisib的作用靶點是p110δ。該靶點在白細胞、胸腺和乳腺組織中表達，對于B細胞和T細胞發育以及B細胞受體信號傳導至關重要。實驗表明，p110δ的小鼠胚胎敲除是非致死性的，但會導致B細胞數量和功能大幅下降。由此開發出Idelalisib能優先靶向B細胞惡性腫瘤，用于治療多種淋巴瘤。

靶向CD20的上市藥物

表1. 靶向CD20的上市淋巴瘤藥物

來源：Sino Biological

治療原理：CD20抗原僅表達于B細胞，并主要存在于成熟B細胞的表面。它的表達從B細胞個體發育的前B階段開始，一直持續到免疫母細胞階段，研究顯示，CD20在前體淋巴細胞或絕大多數漿細胞中均不表達，且超過90%的非霍奇金淋巴瘤(NHL)病例中均顯示出CD20陽性，上述特性使得CD20抗原成為單克隆抗體治療極富吸引力的靶點。

Brentuximab vedotin（生產企業：Seattle Genetics, Inc.）

治療原理：CD30抗原（最初稱為Ki-1），在霍奇金淋巴瘤的惡性細胞上具有高表達。只有少數活化的淋巴細胞和嗜酸性粒細胞會表達該抗原，并且與重要器官鮮有交叉反應。在間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）和其他惡性淋巴瘤的細胞上也發現了CD30。Brentuximab vedotin 作為抗體偶聯藥物，由靶向CD30的人源化單抗組成，通過蛋白酶敏感性二肽與單甲基-auristatin-E（細胞抑制性微管蛋白抑制劑）連接。與靶抗原結合后，Brentuximab vedotin被內化并隨后在溶酶體中降解。

Nivolumab（生產企業：BMS）

治療原理：PD-1特異性表達于反應性淋巴組織中的生發中心相關的T細胞表面，并在淋巴結疾病中顯示出不同的分布。已經表明，PD-1+細胞在結節性淋巴細胞為主的霍奇金淋巴瘤中的分布并非隨機，比如在腫瘤性B細胞周圍會形成玫瑰花結。PD-1不僅是血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤 (AITL) 中腫瘤細胞的高度特異性標志物，也被建議在慢性淋巴細胞白血病 (CLL) 中用作診斷標志物。

除了上述藥物治療，在疾病預防方面，醫學專家指出惡性淋巴瘤目前越來越偏向年輕化。20-40歲正是淋巴組織非常活躍的時期，該年齡層的人群普遍工作壓力大、生活節奏快，經常作息不規律，這些都導致機體免疫力低下，容易罹患淋巴瘤。預防惡性淋巴瘤及復發的關鍵是控制蛋白質等能量攝入，適量攝入碳水化合物、脂肪，多吃綠色蔬菜，均衡膳食。其次要注意多喝水，適當運動，不要過度勞累等，保持良好健康的生活習慣對減少淋巴結增生，預防淋巴瘤疾病很有必要。