全球淋巴瘤治療及藥物研發(fā)現(xiàn)狀

發(fā)布日期：2021-10-18 閱讀次數(shù)：12039 來源：凱萊英

摘要：

淋巴和血管一樣遍布人體全身，而淋巴瘤是淋巴細胞發(fā)生變異形成的惡性腫瘤，也是近年來全球高發(fā)的惡性腫瘤之一。數(shù)據(jù)顯示，全球每9分鐘就新發(fā)1例病人，發(fā)病率年增長率為7.5%，是血液瘤中發(fā)病率最高的腫瘤。而國內(nèi)淋巴瘤作為常見的惡性腫瘤之一，每年的發(fā)病人數(shù)約為7.54萬，發(fā)病率為4.75/10萬，死亡人數(shù)為4.05萬，死亡率為2.64/10萬，對群體健康造成嚴重威脅。

圖1.男性淋巴系統(tǒng)分布示意

來源：拍信創(chuàng)意

按照腫瘤細胞病理特征，淋巴瘤主要分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類，每一個大類又分為諸多亞型。其中，非霍奇金淋巴瘤（NHL）是最常見的淋巴瘤類型，約占所有淋巴瘤的91%。非霍奇金淋巴瘤（NHL）中彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）占比最多，接近50%。NHL可進一步分為三大類：B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤和自然殺傷（NK）細胞淋巴瘤。而霍奇金淋巴瘤（HL）是由兩大類組成的，即經(jīng)典型HL和結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型HL，經(jīng)典型HL占所有HL的95%。 

B細胞淋巴瘤最常見的兩種亞型是彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和濾泡性淋巴瘤（FL）。其他類型的B細胞淋巴瘤包括套細胞淋巴瘤（MCL）、小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）/慢性淋巴細胞白血?。–LL）、雙重打擊淋巴瘤（DHL）、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤（PMLBCL）、脾邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤（MZBL）、淋巴漿細胞性淋巴瘤（LPL）和Burkitt淋巴瘤等。

圖2. 淋巴瘤分類

來源：醫(yī)脈通 凱萊英整理

根據(jù)臨床特點，淋巴瘤還可分為侵襲性淋巴瘤和惰性淋巴瘤。侵襲性淋巴瘤包括彌漫大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤、間變大細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤Ⅲ級。由于侵襲性淋巴瘤惡性程度高、生長迅速，一經(jīng)診斷需要立即治療。而惰性淋巴瘤通常病程較長、發(fā)展緩慢，包括小淋巴細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤I-II級等。根據(jù)《2020版CSCO淋巴瘤診療指南》，侵襲性淋巴瘤的治療一般選擇以化療為基礎(chǔ)的綜合治療模式，而惰性淋巴瘤的治療則需要根據(jù)治療指征來決定治療方案，比如B細胞淋巴瘤通常選擇利妥昔單抗聯(lián)合化療，國家藥監(jiān)局也批準利妥昔單抗生物類似藥作為原研藥的合適替代藥物。

截至今年9月3日，全球淋巴瘤在研藥物總數(shù)1148個，涉及企業(yè)940家。其中已上市125個藥物，處于臨床Ⅲ期的藥物36個，臨床Ⅱ期藥物271個，臨床Ⅰ期藥物356個。從治療原理分析，針對CD19靶點的藥物數(shù)量最多，達177個；其次是CD20靶點藥物，有111個（包括CD20抑制劑和CD20調(diào)節(jié)劑）。

圖3. 全球淋巴瘤在研藥物所處階段

來源：凱萊英整理

圖4. 針對不同靶點的淋巴瘤藥物數(shù)量

來源：凱萊英整理

目前淋巴瘤藥物的主要靶點如下圖。

圖5. 淋巴瘤藥物靶點

來源：Sino Biological

淋巴瘤代表性治療藥物

Bortezomib（生產(chǎn)企業(yè)：Millennium Pharmaceuticals等）

治療原理：靶向泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，用于治療淋巴瘤在內(nèi)的血液癌癥。這類藥物主要干擾26S蛋白酶體的E1和E2區(qū)域，通過增強胞外因子（死亡受體、Trail、Fas）和胞內(nèi)因子（半胱天冬酶、Bax、Bcl2、p53、核因子-κB, p27）的活性來阻斷蛋白酶體的活性并促進細胞凋亡。

Romidepsin（生產(chǎn)企業(yè)：Gloucester Pharmaceuticals）

治療原理：Romidepsin的作用靶點是HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4。組蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 在基因表達的調(diào)控中起重要作用。除組蛋白之外，HDAC還能調(diào)節(jié)許多其他蛋白質(zhì)的功能，這些蛋白質(zhì)普遍參與調(diào)節(jié)細胞存活、增殖、血管生成、炎癥和免疫等功能。研究證明，組蛋白的乙?；疆惓Ｅc癌癥及免疫類疾病相關(guān)，眾多癌癥中HDAC家族表達明顯高于正常水平。因此，HDAC抑制劑被認為具有巨大的藥物開發(fā)價值。

Vorinostat（生產(chǎn)企業(yè)：Merk）

治療原理：Vorinostat的作用靶點是HDAC5, HDAC7, HDAC8, HDAC9。組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）通過增加細胞內(nèi)組蛋白的乙酰化程度，提高p21等基因的表達水平等途徑，抑制腫瘤細胞的增殖，誘導(dǎo)細胞分化和（或）凋亡。目前幾種HDAC抑制劑都作為單一療法或與其他抗癌藥物聯(lián)用進行臨床試驗，其中Romidepsin和Vorinostat已被美國FDA批準上市，用于治療復(fù)發(fā)性皮膚T細胞淋巴瘤。

Ibrutinib（生產(chǎn)企業(yè)：Abbvie）

治療原理：Ibrutinib的作用靶點是布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）。B細胞受體信號的結(jié)構(gòu)性激活對惡性B細胞的存活和增殖具有重要作用，這啟發(fā)科學家開發(fā)出B細胞受體相關(guān)的激酶抑制劑，比如BTK，是B細胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵激酶，在不同類型的惡性血液病中廣泛表達，參與B細胞的增殖、分化與凋亡過程。以BTK為靶點的Ibrutinib已被美國FDA批準上市，主要治療復(fù)發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤。 

Idelalisib（生產(chǎn)企業(yè)：GileadSciences, Inc.）

治療原理：Idelalisib的作用靶點是p110δ。該靶點在白細胞、胸腺和乳腺組織中表達，對于B細胞和T細胞發(fā)育以及B細胞受體信號傳導(dǎo)至關(guān)重要。實驗表明，p110δ的小鼠胚胎敲除是非致死性的，但會導(dǎo)致B細胞數(shù)量和功能大幅下降。由此開發(fā)出Idelalisib能優(yōu)先靶向B細胞惡性腫瘤，用于治療多種淋巴瘤。

靶向CD20的上市藥物

表1. 靶向CD20的上市淋巴瘤藥物

來源：Sino Biological

治療原理：CD20抗原僅表達于B細胞，并主要存在于成熟B細胞的表面。它的表達從B細胞個體發(fā)育的前B階段開始，一直持續(xù)到免疫母細胞階段，研究顯示，CD20在前體淋巴細胞或絕大多數(shù)漿細胞中均不表達，且超過90%的非霍奇金淋巴瘤(NHL)病例中均顯示出CD20陽性，上述特性使得CD20抗原成為單克隆抗體治療極富吸引力的靶點。

Brentuximab vedotin（生產(chǎn)企業(yè)：Seattle Genetics, Inc.）

治療原理：CD30抗原（最初稱為Ki-1），在霍奇金淋巴瘤的惡性細胞上具有高表達。只有少數(shù)活化的淋巴細胞和嗜酸性粒細胞會表達該抗原，并且與重要器官鮮有交叉反應(yīng)。在間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）和其他惡性淋巴瘤的細胞上也發(fā)現(xiàn)了CD30。Brentuximab vedotin 作為抗體偶聯(lián)藥物，由靶向CD30的人源化單抗組成，通過蛋白酶敏感性二肽與單甲基-auristatin-E（細胞抑制性微管蛋白抑制劑）連接。與靶抗原結(jié)合后，Brentuximab vedotin被內(nèi)化并隨后在溶酶體中降解。

Nivolumab（生產(chǎn)企業(yè)：BMS）

治療原理：PD-1特異性表達于反應(yīng)性淋巴組織中的生發(fā)中心相關(guān)的T細胞表面，并在淋巴結(jié)疾病中顯示出不同的分布。已經(jīng)表明，PD-1+細胞在結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主的霍奇金淋巴瘤中的分布并非隨機，比如在腫瘤性B細胞周圍會形成玫瑰花結(jié)。PD-1不僅是血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤 (AITL) 中腫瘤細胞的高度特異性標志物，也被建議在慢性淋巴細胞白血病 (CLL) 中用作診斷標志物。

除了上述藥物治療，在疾病預(yù)防方面，醫(yī)學專家指出惡性淋巴瘤目前越來越偏向年輕化。20-40歲正是淋巴組織非?；钴S的時期，該年齡層的人群普遍工作壓力大、生活節(jié)奏快，經(jīng)常作息不規(guī)律，這些都導(dǎo)致機體免疫力低下，容易罹患淋巴瘤。預(yù)防惡性淋巴瘤及復(fù)發(fā)的關(guān)鍵是控制蛋白質(zhì)等能量攝入，適量攝入碳水化合物、脂肪，多吃綠色蔬菜，均衡膳食。其次要注意多喝水，適當運動，不要過度勞累等，保持良好健康的生活習慣對減少淋巴結(jié)增生，預(yù)防淋巴瘤疾病很有必要。