帶您認(rèn)識(shí)他汀類藥物

發(fā)布日期：2021-02-19 閱讀次數(shù)：833 來源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)

摘要：

□?張石革

他汀類藥物是當(dāng)前治療血脂異常和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的首選藥，具有效果確切、調(diào)脂譜廣泛、安全性好、口服方便等優(yōu)點(diǎn)。那么，他汀類藥物是如何被發(fā)現(xiàn)的？哪些人適合服用他汀類藥物、哪些人禁用？今天， 我們來一起聊一聊。

他汀類藥物的發(fā)現(xiàn)之路

受紅曲具有健脾消食、調(diào)脂降壓作用的啟迪，20世紀(jì)70年代，日本工程師遠(yuǎn)藤章在桔青霉里發(fā)現(xiàn)美伐他汀。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，這種化合物可以顯著降低血液中膽固醇的濃度。后因種種原因，美伐他汀分子的開發(fā)被終止。

幾年后，日本和美國(guó)的科學(xué)家在土曲霉菌中提純到洛伐他汀。1987年，洛伐他汀獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為第一個(gè)用于調(diào)節(jié)血脂的藥物。此后，普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀（后撤市）、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等相繼問世，開創(chuàng)了調(diào)脂治療新時(shí)代。

調(diào)節(jié)血脂療效確切

他汀類藥物可以高度專一地競(jìng)爭(zhēng)性抑制肝臟中合成膽固醇的酶的活性，抑制肝臟合成膽固醇，降低人體總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平，效果確切，調(diào)脂譜較為廣泛，安全性好，口服方便，成為調(diào)節(jié)血脂的主流藥物，是當(dāng)前治療血脂異常和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的首選藥。

他汀類藥物的主要作用有：競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，促使血清膽固醇清除增加、水平降低；改善血管內(nèi)皮功能，具有抗氧化、抗應(yīng)激、抗炎、抑制血小板聚集和抗血栓等作用，可延緩動(dòng)脈硬化的形成；增加動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定型斑塊中的膠原成分和細(xì)胞間質(zhì)膠原酶水平，穩(wěn)定和縮小（逆轉(zhuǎn)）動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；減輕血管內(nèi)皮過氧化和損傷，減少低密度脂蛋白膽固醇的修飾而形成氧化型低密度脂蛋白膽固醇，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程；減少腦卒中和心血管事件，降低血清胰島素水平，改善胰島素抵抗；保護(hù)心肌等。

服用注意事項(xiàng)

他汀類藥物適用于血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和腦卒中的防治。此類藥物共有三代，第一代（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀）是在天然真菌培養(yǎng)液中提取后，再由化學(xué)合成制成的；第二代（氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀）、第三代（匹伐他汀）是全化學(xué)合成的。綜合這7種他汀類藥物調(diào)節(jié)血脂的作用強(qiáng)度，按由強(qiáng)至弱排序?yàn)椋浩シニ。救鹗娣ニ。景⑼蟹ニ。拘练ニ。韭宸ニ。酒辗ニ。痉ニ　Ｆ渲校瑑H有瑞舒伐他汀和阿托伐他汀具有穩(wěn)定和縮小（逆轉(zhuǎn)）動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

這7種他汀類藥既有共同性（共性），如都具有羥基戊二酸結(jié)構(gòu)，都可競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇的合成等；又有異質(zhì)型（特性），如有不同的取代基、調(diào)脂效價(jià)、水脂溶性、肌毒性和基因組學(xué)等。其中，普伐他汀不經(jīng)肝臟代謝，由肝、腎雙通道排泄，對(duì)肝功能不全的人較為適用；氟伐他汀、阿托伐他汀主要經(jīng)糞便排泄，比例分別約是95%和98%，對(duì)腎功能不全的人適用；氟伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀水溶性和脂溶性都比較適中，肌毒性略小，安全性稍好；從誘發(fā)血糖升高上說，普伐他汀幾乎不會(huì)引起血糖異常。但鑒于患者存在個(gè)體差異，藥物效果、耐受性應(yīng)以臨床實(shí)用為準(zhǔn)，不能一言以蔽之。

哪些人應(yīng)考慮服用他汀類藥物？

美國(guó)《ACC/AHA關(guān)于治療成人膽固醇減少動(dòng)脈粥樣硬化性血管病指南》明確了服用他汀類藥物的四類獲益人群，分別是：年齡≥21歲，確診為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）的患者；年齡≥21歲，有低密度脂蛋白膽固醇（LDLch）升高，且低密度脂蛋白膽固醇≥4.9mmol/ L（≥190毫克/分升）的患者；年齡40～75歲，沒有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病，低密度脂蛋白膽固醇為3.9～4.9mmol/L（70～189毫克/分升）的糖尿病患者；年齡40～75歲，沒有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病或糖尿病，低密度脂蛋白膽固醇為70～189毫克/分升，10 年內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%的人群。《中國(guó)糖尿病診療指南（2016年版）》《美國(guó)糖尿病指南（2018年版）》均推薦大部分2型糖尿病患者也要服用他汀類藥物。

哪些人不宜服用他汀類藥物？

他汀類藥物對(duì)活動(dòng)性肝病患者，如活動(dòng)性肝炎、肝硬化、膽汁淤積者，以及原因不明的肝臟轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高者禁用；已知對(duì)他汀類藥物中任何成分過敏的人禁用。妊娠及哺乳期婦女、準(zhǔn)備受孕的育齡女性、10歲以下兒童禁用。

合并心房顫動(dòng)和心功能不全者，應(yīng)在監(jiān)測(cè)血肌磷酸激酶下慎用。長(zhǎng)期服用者在患急性感染、代謝紊亂、創(chuàng)傷或做大手術(shù)前后應(yīng)暫停服用。

他汀類藥物可以替代阿司匹林嗎？

他汀類藥物不可以替代阿司匹林。

這是因?yàn)閮深愃幍淖饔脵C(jī)制不同，分別作用于心腦血管疾病的不同階段。阿司匹林對(duì)抗血小板的異常聚集；他汀類藥物對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化，穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)、消除動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊體積。兩類藥具有協(xié)同作用，聯(lián)合服用具有協(xié)同獲益效果；但在預(yù)防心血管事件獲益明顯超過出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，服用阿司匹林預(yù)防才有臨床意義。

此外，目前二者相互替代服用的臨床證據(jù)暫時(shí)不多。

為何提倡睡前服用他汀？

晚餐后、睡前服用他汀類藥物有助于提高療效，這主要是因?yàn)楦闻K合成脂肪的高峰期多在凌晨1～4時(shí)，該時(shí)間段內(nèi)限速酶羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性高，睡前服用可使藥物更好地抑制此酶的活性，抑制膽固醇的合成。睡前服用可使藥物血漿峰濃度與達(dá)峰時(shí)間（2～3小時(shí)）與脂肪合成的峰時(shí)同步，有的放矢。此外，他汀類藥物的藥效體現(xiàn)出相應(yīng)的晝夜節(jié)律，夜間服用效果好。

辛伐他汀的日劑量若超過40毫克時(shí)，可分2次給藥。阿托伐他汀、瑞舒伐他汀由于血漿半衰期長(zhǎng)，可以改在一日內(nèi)任何時(shí)間給藥，但也宜睡前服用。

（作者單位：北京積水潭醫(yī)院）