美國藥品風險評估與減輕策略的啟示

發布日期：2021-01-26 閱讀次數：507 來源：中國醫藥報

摘要：

美國藥品風險評估與減輕策略(Risk Evaluation and Mitigation Strategy，REMS)是FDA衡量藥品效益是否大于風險的有效措施，也是管理藥品的已知或潛在相關風險的策略。2005年，FDA發布了風險最小化行動計劃(Risk Minimization Action Plan，RiskMAP)指南文件，旨在最大程度地降低藥品已知風險，同時保留其治療效果。

REMS發展歷程和相關要素

2007年9月27日，美國發布《2007年食品藥品管理法修正案》(FDAAA)，在“上市后研究與監測”章節增加“505-1 REMS”條款，指出FDA有權在必要情況下，要求藥品上市許可持有人（MAH）在新藥注冊時遞交REMS評估報告，以確保各處方藥和生物制品的效益大于風險。對于已獲得批準上市的藥品，如果有新的藥品安全方面的信息，FDA也有權要求MAH遞交REMS。由此，REMS項目正式啟動。

2011年，FDA啟動了REMS整合計劃，旨在評估和改進REMS的實施。該計劃的參與者包括患者、制藥企業、醫療保健提供者等，通過各方參與者的反饋來了解REMS的實施情況以及需要改進的目標。2013年12月，在線REMS門戶網站(online REMS pharmacy portal)的推出為附REMS要求的藥品使用帶來了更大的便利性，有效縮短了REMS的管理時間。2015年6月15日，REMS@FDA網站創建完成，真正實現了REMS資源的整合。2019年4月4日，FDA發布《REMS:FDA在確定何時需要REMS時對法定因素的應用》最終指南，REMS項目日趨完善。

REMS適用于處方藥的新藥申請(NDA)、生物制品許可申請(BLA)和簡略新藥申請(ANDA)，但不適用于非處方藥。REMS在實施過程中會增加醫療保障的負擔，因此并不是所有的藥品都需要實施REMS。FDA會通過評估來確定該藥品是否需要REMS以及需要哪類REMS。

如果確定需要執行REMS，FDA可能會要求REMS包含一個或多個要素，其中包括藥物指南、患者手冊、溝通計劃、用藥安全保障措施(elements to assure safe use，ETASU)及實施系統的相關信息。

藥物指南或患者手冊包括藥品相關的重要安全信息，需由藥師在發放藥品時一同發放。某些情況下，藥物指南會用說明書代替；溝通計劃由持有人提供，向醫療服務人員提供有關藥物風險的信息和培訓，包括醫護人員信函、安全措施相關的針對性信息和專業組織機構針對藥物風險和安全使用提供的信息等；用藥安全保障措施是REMS計劃中最廣泛的組成部分，是醫護人員在開具處方、分發和使用藥物前執行的具體行動。對于通過藥物指南或患者手冊不能減輕已知嚴重風險的藥品，則需要使用ETASU來減輕用藥風險。ETASU要求REMS申請人采用嚴格的控制系統或者提出要求來確保藥品的適當使用；實施系統通常要求包括ETASU及如何實施ETASU，通常要求REMS申請人對負責ETASU部分的醫護人員進行評估和監測。最后，REMS通常還需要包括一個評價報告時間表，需要申請人在REMS首次獲得批準后第18個月和第3年提交評價報告，以及在批準上市后第7年提交評價報告。

獲批新藥及REMS執行趨勢

通過查閱美國FDA官網有關新藥注冊審批和REMS政策進展等內容，總結得到如下相關數據：2011~2018年，共有309個新藥獲得FDA批準，其中包括236個NDA和56個BLA。在此期間，附REMS要求獲批的NDA有57個，占總獲批NDA的24.2%；附REMS要求獲批的BLA有13個，占總獲批BLA的23.2%。

由于REMS對美國醫療保障體系造成的額外負擔，為了平衡患者對附REMS要求的藥品的需求和醫療資源負擔之間的平衡，FDA于2011年啟動了REMS整合計劃。此次計劃召集多方相關者反饋有關信息，評估和改進REMS的實施現狀。

據了解，經過調整和改進，從2011年開始，附REMS要求獲批的NDA占當年新藥獲批總數的比例逐年降低，附REMS要求獲批的BLA始終保持在較低比例，整合計劃的確在減輕醫療資源負擔。2013年12月，美國開始鼓勵線上REMS藥房門戶網站，培訓附REMS要求的藥品的各利益相關者，特別是對REMS藥房的培訓和持續檢查，提高患者的藥品可及性。2015~2018年，NDA和BLA的REMS要求維持在穩定水平，歷年來的改革和建設逐漸顯現成效。

2014年后，附REMS要求獲批的NDA占當年新藥獲批總數的比例和附REMS要求獲批的BLA占當年新藥獲批總數的比例都保持在17%之內，這是FDA建立政策工作組、REMS設計和標準化工作組以及評價工作組的努力結果，既保證解決了患者對特定藥品的急迫需求，同時又不過分加重醫療負擔。FDA還將繼續進行REMS的優化工作，繼續考慮將REMS納入現有的醫療服務體系中，減輕實施負擔。

REMS對我國藥品風險控制的啟示

REMS作為降低和預防藥物使用風險的措施在美國實行已超過10年，形成了良好的實施實踐。REMS的實施始終堅持“保證藥品效益大于風險”的原則，將患者使用藥品的風險降至最小化，提高藥品信息的透明度，減少和預防藥品上市后不良事件的發生和危害，完善對藥品的全生命周期監管。

2019年8月26日，我國發布新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》，其中有許多創新點，如實行MAH制度；優化臨床試驗管理制度；實行優先審評審批制度；建立附條件審批制度；鼓勵、引導藥品零售連鎖經營等。在此背景下，我國將提高對藥品安全性和藥品可及性進行風險評價的能力，藥品風險控制體系將逐漸健全。特別是MAH制度的真正落實，藥品的風險控制計劃將納入上市許可之中，并在上市后要求MAH對其負責。美國在REMS建設時推出REMS@ FDA網站，對REMS資源進行整合，為REMS的相關方帶來便利。我國也可借鑒這種信息整合公開的做法，通過國家藥品監管部門相關網站，建立專區進行上市藥品的風險控制數據庫建設，有效保證藥品效益大于風險。

鼓勵、引導藥品零售連鎖經營對我國REMS的發展是個良好契機。REMS藥房需要經專業培訓并定期檢查，而連鎖經營藥房能夠提供完整的專業訓練、完善的管理手冊。此外，連鎖經營藥房還有便捷的醫藥大數據傳輸和匯集系統，能夠作到統一配送、統一商品和服務，以上特點符合REMS藥房的初步要求。因此，零售藥店的大力發展將進一步推動我國藥品風險控制體系的完善。

美國REMS堅持效益大于風險的中心原則，我國可以借鑒相關經驗，建立符合我國現實情況的藥品風險控制措施。

（摘編自蔡洋洋?梁毅.美國藥品風險評估與減輕策略的簡介及啟示【J】.中國合理用藥探索，2020,17(5)：17-21）

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REMS藥房門戶網站實踐案例

2013年之前，美國未推出自助藥房門戶網站，患者使用REMS要求的藥品需要通過致電客戶服務代理或使用互動式語音應答系統來獲得確認號，取得確認號后才能進一步獲取藥品，由于操作較為復雜，這一過程往往容易降低藥品的可及性。

2013年12月，自助藥房門戶網站籌備上線，為REMS計劃中的相關利益者減輕負擔。例如賽爾基因REMS藥房門戶網站(Celgene REMS Pharmacy Portal)是賽爾基因公司為避免其產品來那度胺(Revlimid)、泊馬度胺(Pomalyst)和沙利度胺(Thalomid)的胚胎毒性，對以上3種產品強制執行REMS程序設立的網站。3個產品分別設立Rev-limid REMS程序、Pomalyst REMS程序和Thalomid REMS程序，患者可以根據需求點擊進入相應程序界面。

以沙利度胺為例，沙利度胺的胚胎毒性曾造成了嚴重的藥害事件，但其對多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)和結節性紅斑性麻風病(erythema nodosum leprosum，ENL)有顯著的治療效果。沙利度胺與地塞米松聯用可治療新診斷的MM;沙利度胺也適用于治療急性中度至重度ENL的皮膚表征。因此，FDA對沙利度胺提出了REMS要求，處方者和藥房都必須告知患者該藥在使用過程中的嚴重風險，使患者在效益大于風險的情況下使用該藥。