基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)路線的生物類似藥質(zhì)量研究

發(fā)布日期：2022-09-01 閱讀次數(shù)：13560 來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)

摘要：

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）是一套系統(tǒng)的、基于充分的科學(xué)知識(shí)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的現(xiàn)代化產(chǎn)品研發(fā)方法；從預(yù)先確定的目標(biāo)出發(fā)，強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解以及工藝控制。其核心理念在于“產(chǎn)品的質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來(lái)的，而是通過(guò)科學(xué)合理的設(shè)計(jì)得以實(shí)現(xiàn)”，貫穿產(chǎn)品的整個(gè)生命周期。

QbD的質(zhì)量研究路線

與傳統(tǒng)的“質(zhì)量源于生產(chǎn)”和“質(zhì)量源于檢驗(yàn)”的理念不同，QbD將質(zhì)量管理從基于下游檢測(cè)的偏差糾正模式轉(zhuǎn)變成從源頭開(kāi)始的主動(dòng)設(shè)計(jì)模式，在簡(jiǎn)化開(kāi)發(fā)過(guò)程的同時(shí)，保障產(chǎn)品的質(zhì)量，降低安全性風(fēng)險(xiǎn)。QbD的理念最早被廣泛應(yīng)用于汽車行業(yè)。2004年，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）將QbD理念納入《以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的21世紀(jì)cGMP》，QbD理念的應(yīng)用正式擴(kuò)展至藥品領(lǐng)域。國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）也相繼出臺(tái)了相關(guān)指導(dǎo)文件，ICH Q8、Q9、Q10和Q11等指導(dǎo)原則進(jìn)一步為QbD的實(shí)施提供了理論基礎(chǔ)。近年來(lái)，QbD理念陸續(xù)應(yīng)用到新藥研發(fā)的化學(xué)、制造和控制中，QbD的理念已逐漸成為制藥界共識(shí)。QbD的藥品研發(fā)策略基于對(duì)藥品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝的理解，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和關(guān)鍵物料屬性（CMA），并將這些關(guān)鍵參數(shù)控制在設(shè)計(jì)空間內(nèi)以保障藥品的質(zhì)量，使得企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中更具有靈活性。羅氏公司基于QbD理念開(kāi)發(fā)的兩種治療性重組單克隆抗體產(chǎn)品（奧濱尤妥珠單抗和阿特珠單抗）已在美國(guó)批準(zhǔn)上市。

QbD的質(zhì)量研究路線基于對(duì)藥品質(zhì)量的深入理解，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估前瞻性識(shí)別和控制藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中可能發(fā)生的質(zhì)量問(wèn)題，減少由于不合理設(shè)計(jì)導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)前期研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，生物類似藥比化學(xué)仿制藥存在更高的臨床風(fēng)險(xiǎn)，運(yùn)用QbD概念，特別是應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，能夠更完善地保障患者用藥安全。由于目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）和CQA等參數(shù)已被參照藥定義，生物類似藥的QbD開(kāi)發(fā)流程更為簡(jiǎn)單高效。生物類似藥的QbD質(zhì)量研究流程為：從對(duì)多批次參照藥的全面表征分析開(kāi)始，首先確立藥物開(kāi)發(fā)的質(zhì)量目標(biāo)即QTPP；隨后，根據(jù)QTPP列表并結(jié)合參照藥分子結(jié)構(gòu)確定藥品的質(zhì)量屬性；接下來(lái)，通過(guò)深入研究藥品結(jié)構(gòu)與功能之間的關(guān)系和科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)各質(zhì)量屬性進(jìn)行評(píng)級(jí)，并確定影響藥品質(zhì)量的CQA；最后，針對(duì)各質(zhì)量屬性的關(guān)鍵性采用適合的評(píng)價(jià)方法進(jìn)行相似性評(píng)估，并逐步完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)行質(zhì)量控制。QbD策略有助于建立穩(wěn)健的質(zhì)量控制方案，進(jìn)而保證生物類似藥產(chǎn)品生命周期中的可比性以及與參照藥的相似性。

目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況

QbD作為目標(biāo)導(dǎo)向性的藥品開(kāi)發(fā)策略，從制定目標(biāo)開(kāi)始，需要首先建立目標(biāo)產(chǎn)品概況（TPP）。TPP是用產(chǎn)品標(biāo)簽概念對(duì)藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程的摘要性總結(jié)，其目的是促進(jìn)申報(bào)者與監(jiān)管方之間的相互交流，最大限度地提高藥物開(kāi)發(fā)效率。一般來(lái)說(shuō)，TPP包含藥品標(biāo)簽中的關(guān)鍵部分，如分子屬性、劑型和劑量、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)以及產(chǎn)品相關(guān)描述等要素。TPP是藥物開(kāi)發(fā)的終極規(guī)劃，后續(xù)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)均以TPP為目標(biāo)展開(kāi)。

QTPP是TPP中藥品質(zhì)量要素的自然延伸，是構(gòu)成QbD的基本要素之一。ICH Q8指南將QTPP描述為：理論上可以達(dá)到的并將藥品的安全性和有效性考慮在內(nèi)的關(guān)于藥品質(zhì)量特性的前瞻性概述。作為藥品開(kāi)發(fā)的“技術(shù)藍(lán)圖”，QTPP中描述的所有質(zhì)量特性都被實(shí)現(xiàn)時(shí)才能持續(xù)提供標(biāo)簽中承諾的治療效果，確保藥品的安全性和有效性。根據(jù)ICH Q8 R2的要求，QTPP包括：臨床用途、給藥途徑、劑型、傳遞系統(tǒng)，劑量規(guī)格，藥品容器和密封系統(tǒng)，藥物有效成分的釋放或傳遞以及影響藥代動(dòng)力學(xué)的屬性（溶出度、氣動(dòng)性能等），藥品在有效期內(nèi)的生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（無(wú)菌、穩(wěn)定性和藥物釋放等）。基于QbD路線的生物類似藥質(zhì)量研究建立在對(duì)參照藥產(chǎn)品充分了解的前提下。生物類似藥的TPP和QTPP可以借鑒參照藥的公開(kāi)信息，包括藥品說(shuō)明書(shū)、質(zhì)檢證書(shū)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)的評(píng)估報(bào)告以及文獻(xiàn)資料等。此外，應(yīng)盡可能收集跨越貨架期的多批次參照藥，進(jìn)行全面分析表征和質(zhì)量研究，以輔助確定生物類似藥的QTPP。建立QTPP時(shí)，除了列出每個(gè)屬性的預(yù)定義目標(biāo)外，還應(yīng)給出目標(biāo)設(shè)定的相應(yīng)依據(jù)。對(duì)于生物類似藥而言，大多數(shù)目標(biāo)設(shè)定應(yīng)當(dāng)與參照藥一致。

生物藥的質(zhì)量屬性

生物藥的復(fù)雜性可以用其物理、化學(xué)、生物或微生物特性來(lái)描述，定義藥品質(zhì)量的這些特性被稱為質(zhì)量屬性。生物藥的質(zhì)量屬性易受細(xì)胞內(nèi)生命過(guò)程和產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的影響。例如，翻譯后修飾（糖基化、氧化、脫酰胺）變異體是治療性蛋白類藥物常見(jiàn)的質(zhì)量屬性，受胞內(nèi)生物酶的影響，即使完全相同的細(xì)胞系生產(chǎn)的蛋白質(zhì)之間也會(huì)存在翻譯后修飾程度上的細(xì)微差異。此外，生產(chǎn)工藝環(huán)境如溫度、光照等差異都會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)修飾的異質(zhì)性。因此，生物藥本質(zhì)上是異質(zhì)的，它是具有不同電荷、分子大小或修飾（如糖基化、氧化、脫酰胺）等的分子變異體的集合。

在藥品研發(fā)過(guò)程中，一般可以將產(chǎn)品的質(zhì)量屬性分為產(chǎn)品相關(guān)變異體、工藝相關(guān)雜質(zhì)、基本理化特性、原料以及浸出物和可提取物幾類。蛋白藥物的產(chǎn)品相關(guān)變異體主要包括聚體、碎片以及其他修飾（如糖基化、脫酰胺、氧化等），這些變異體進(jìn)一步造成產(chǎn)品在分子大小、電荷分布等方面的宏觀差異。產(chǎn)品相關(guān)變異體可能影響藥物的活性、藥代動(dòng)力學(xué)特征和安全性，是評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量的重要指標(biāo)。工藝相關(guān)雜質(zhì)是來(lái)自生產(chǎn)過(guò)程的雜質(zhì)，主要由細(xì)胞基質(zhì)（如宿主細(xì)胞DNA、宿主細(xì)胞蛋白）、細(xì)胞培養(yǎng)基（如抗生素）或下游工藝（如蛋白A）引入，這些雜質(zhì)可能影響產(chǎn)品的安全性。在明確了產(chǎn)品質(zhì)量屬性后，針對(duì)每個(gè)質(zhì)量屬性應(yīng)盡可能使用先進(jìn)、原理互補(bǔ)的分析方法進(jìn)行表征分析。對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量屬性表征越全面，越有助于生物類似藥的質(zhì)量研究和控制。

生物藥結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有許多質(zhì)量屬性，詳細(xì)研究和監(jiān)控每個(gè)質(zhì)量屬性是不可行的，但其中一部分質(zhì)量屬性對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性有較大影響，必須處在適當(dāng)?shù)南薅取⒎秶鷥?nèi)才能確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量，這些質(zhì)量屬性被稱為CQA。生物類似藥的相似性評(píng)估需要證明生物類似藥在質(zhì)量、安全性和有效性方面與參照藥之間沒(méi)有臨床意義上的差異。由于生物藥固有的微觀不均一性和生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性，生物類似藥往往難以保證完全復(fù)制參照藥所有的質(zhì)量屬性，但應(yīng)確保生物類似藥的CQA與參照藥高度相似并保持在指定的范圍內(nèi)，以實(shí)現(xiàn)預(yù)定義的QTPP。因此，在生物類似藥的研發(fā)階段即應(yīng)依據(jù)參照藥的質(zhì)量屬性和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果明確CQA，以確保那些對(duì)藥品質(zhì)量有影響的特性得以研究和控制。