修美樂之后，自身免疫藥物市場是否重新洗牌

發布日期：2020-11-27 閱讀次數：365 來源：中國食品藥品網

摘要：

  盡管修美樂美國以外的銷售市場正受生物類似藥沖擊，但2020年其銷售額依然有望突破200億美元。修美樂之后，白介素和JAK抑制劑能否重新洗牌自身免疫藥物市場呢？本文作了分析。

修美樂的黃金時代還在延續

  TNFα是自身免疫疾病開發最成功的靶點，在 TNFα 抑制劑出現之前，包括類風濕性關節炎、銀屑病等患者并無太多的用藥選擇，生活質量差。目前TNFα抑制劑三大巨頭還屬艾伯維、輝瑞和強生，造就百億美元自身免疫藥物市場。修美樂在同類藥中占據第一把交椅，涵蓋四大自身免疫系統多個適應證，包括風濕關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、慢性銀屑病等。

修美樂批準的適應證

  雖然艾伯維修美樂的歐洲專利已于2018年到期，但艾伯維在美國市場與Amgen、Samsung Bioepis、Mylan、Freseni Kabi、Novartis Sandoz、Momenta、Pfizer等幾家公司達成專利和解，確保Humira生物類似物在2023年前不會上市。2020年前3季度，Humira累計銷售額為146.80億美元（+3.0%），其中，美國市場依然有所增長, 銷售額為118.19億美元（+8.5%），而美國以外市場銷售額有所下降，為28.61億美元（-14.8%）。

三大TNFα拮抗劑銷售額

  艾伯維另外2款自身免疫管線藥物Skyrizi （risankizumab）和Rinvoq（upadacitinib）在前3季度銷售額分別達到10.65億美元和4.50億美元，目前看來兩者市場表現一般，但從后期臨床試驗看，在不同的免疫子領域兩者已開始突破，包括賽道擁擠的銀屑病、炎癥性腸病和新崛起的特應性皮炎。

艾伯維的主要自身免疫產品

白介素開啟多個頭對頭試驗

  在修美樂已經獲批的賽道繼續搶奪，雖然很擁擠，但并不意味著沒有機會。隨著對疾病機制的研究深入，白介素開始在多種自身免疫疾病中大放異彩。

自身免疫疾病相關主要靶點

  銀屑病就是其中之一，目前該領域三大產品分別為強生的IL-12/23抑制劑烏司奴單抗(ustekinumab)、諾華的IL-17A抑制劑司庫奇尤單抗（secukinumab）和艾伯維的依奇珠單抗（Risankizumab）。

銀屑病生物治療發展

  從TNFα抑制劑發展至IL-17、IL-23，銀屑病面積和嚴重性指數改善90%或100%（PASI90/100）已經成為不少權威指南的推薦和新藥臨床試驗追求的目標。目前艾伯維的Risankizumab最晚進入市場，但是在今年初公布的頭對頭試驗中，Risankizumab主要有效性終點 PASI 90評分在52周還能達到87%；其進入銀屑病市場后，還會面臨如強生的guselkumab、ustekinumab和諾華secukinumab已經獲批的銀屑病關節炎的競爭。能同時展現對于銀屑病皮膚和關節炎的療效，才能有更多機會奪取修美樂的市場。

  除銀屑病之外，IL-17/IL-23抑制劑其他適應證的發展，藥企側重點不同，強生選擇了克羅恩病和潰瘍性結腸炎，而諾華和禮來則選擇了強直性脊柱炎。強生的類克（英夫利昔單抗）是自1998年以治療克羅恩病體征和癥狀以來就開始在炎癥性腸病領域開始建立市場地位，而后陸續獲得批準用于克羅恩病、瘺管性克羅恩病和潰瘍性結直腸炎的誘導及維持治療，這些適應證的擴展使得類克成為IBS重要的治療藥物，因此后續IL-23產品都首先向IBS擴展。

  諾華和禮來的兩個IL-17抑制劑的適應證從強直性脊柱炎，擴展到了放射學陰性中軸型脊柱關節炎(nr-axSpA)，這為與TNFα抑制劑進行競爭增加了機會，而兩家公司在脊柱炎這一領域目前都沒有后續產品布局。

強生、諾華和禮來的自身免疫管線

JAK抑制劑強勢開辟新戰場

  抑制JAK激酶已經在過去的幾年內逐漸成為自免疾病重要的新機制，輝瑞在JAK抑制劑市場搶先一步，在美國上市了第一個JAK抑制劑tofacitinib用于治療類風濕性關節炎，但是因為安全性問題在歐盟上市一直受阻，在2013年4月申請上市被歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）拒絕，7月第二次申請再次被拒絕，直到2017年3月補充結果被認可而被批準。輝瑞在皮膚病領域布局了包括Tofacitinib在內的4個JAK抑制劑，并在不同適應證都處于晚期臨床開發階段，包括斑塊狀銀屑病，炎癥性腸病，特應性皮炎和斑禿。

輝瑞自身免疫主要產品管線

  特應性皮炎的市場潛力隨著賽諾菲的IL-4/13抑制劑dupilumab開發成功而被發掘。dupilumab將中重度特應性皮炎的治療標準提高至EASI-75（濕疹嚴重程度教基線提高至少75%），成為賽諾菲目前自身免疫管線的重頭戲，目前輝瑞的abrocitinib和艾伯維的upadacitnib三期試驗都有較好進展。今年9月，abrocitinib得到了CHMP的積極意見，支持其在歐盟地區上市用以治療中重度AD成人患者。如果最終順利獲得批準，abrocitinib將有望成為首個用于治療AD的JAK抑制劑。

  輝瑞的JAK3抑制劑PF-06651600和禮來的baricitinib先后在2018年9月和2020年3月獲得FDA突破性療法認定用于斑禿治療，均進入三期試驗同場競爭，將搶奪第一個進入抗斑禿藥物市場的JAK抑制劑的位置。

  BMS是最早把賭注押在高選擇性JAK家族中TYK2的公司，11月4日宣布TYK2抑制劑Deucravacitinib (BMS-986165) 在Poetyk-PSO-1 三期臨床時優于安慰劑和PDE4抑制劑Otezla，達到雙主要終點，16周PASI-75（定義為PASI至少提高了75％）和sPGA 0/1（總體評估為完全或幾乎潔凈）。除此之外，該藥還在進行用于銀屑病關節炎、潰瘍性結直腸炎的二期試驗。

  并非每個公司在JAK抑制劑都能押寶成功。今年8月，吉利德的JAK1抑制劑filgotinib用于治療類風濕性關節炎（RA）的上市申請，因生殖毒性遭到拒絕后，filgotinib在銀屑病關節炎的三期臨床研究、強直性脊柱炎、葡萄膜炎的二期臨床研究都已經停止，目前進展最快的試驗為潰瘍性結腸炎，這項適應證的申請已經進入歐盟審批流程。（陳倩）