生物類似藥藥學(xué)研究的一般考慮

發(fā)布日期：2022-08-22 閱讀次數(shù)：13209 來源：中國醫(yī)藥報(bào)

摘要：

藥學(xué)研究是生物類似藥研發(fā)的第一步，也是關(guān)鍵的一步。生物類似藥與參照藥的藥學(xué)相似性決定了后續(xù)非臨床和臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與規(guī)模。

與創(chuàng)新生物藥研發(fā)的差異

生物類似藥與創(chuàng)新生物藥研發(fā)存在以下差異。

風(fēng)險(xiǎn)不同

創(chuàng)新生物藥的研發(fā)周期長(zhǎng)、投資大，且臨床試驗(yàn)存在較大的失敗風(fēng)險(xiǎn)。由于原研參照藥的藥效、毒理以及臨床數(shù)據(jù)可供參考，生物類似藥研發(fā)的臨床風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，研發(fā)挑戰(zhàn)主要在于實(shí)現(xiàn)與原研參照藥的相似性。

化學(xué)、生產(chǎn)和控制的研發(fā)模式與難度不同

創(chuàng)新藥的藥學(xué)研發(fā)過程是漸進(jìn)和階段性的，相關(guān)質(zhì)量和工藝參數(shù)是基于產(chǎn)品開發(fā)過程中獲得的信息而逐步完善的。而生物類似藥的藥學(xué)參數(shù)是由參照藥確定的，其藥學(xué)研發(fā)采用反向工程模式，除了需滿足生物藥研發(fā)的通用要求外，還需將生物類似藥的理化特征、生物活性和免疫學(xué)特性以及安全有效性控制在與參照藥相似的范圍內(nèi)，化學(xué)、制造與質(zhì)量控制的難度高于創(chuàng)新藥研發(fā)。

藥學(xué)評(píng)價(jià)側(cè)重點(diǎn)不同

創(chuàng)新藥在臨床試驗(yàn)階段通常會(huì)發(fā)生工藝變更，藥學(xué)研究?jī)?nèi)容可按照臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況分階段進(jìn)行，重點(diǎn)關(guān)注影響臨床用藥“基本安全性”的藥學(xué)問題。而生物類似藥的藥學(xué)評(píng)價(jià)側(cè)重于候選藥與參照藥之間質(zhì)量比對(duì)研究的“相似性”，生物類似藥在開展臨床試驗(yàn)前應(yīng)基本確定生產(chǎn)工藝，并進(jìn)行充分的結(jié)構(gòu)確證與質(zhì)量研究。

對(duì)臨床和非臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)意義不同

生物類似藥與參照藥的藥學(xué)相似性決定了后續(xù)非臨床和臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與規(guī)模，在藥學(xué)水平高度相似的前提下可減免后續(xù)非臨床和臨床試驗(yàn)。而創(chuàng)新藥必須經(jīng)過充分的臨床試驗(yàn)評(píng)估。

主要技術(shù)要求和評(píng)價(jià)基本原則

現(xiàn)階段的生物技術(shù)藥物，是指以DNA重組技術(shù)為核心研制的蛋白質(zhì)或核酸類藥物。蛋白質(zhì)類生物藥的制備工藝通常采用動(dòng)物細(xì)胞異源表達(dá)，其分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、存在多種翻譯后修飾形式，具有顯著的微觀不均一性。以單抗為例，其潛在的修飾位點(diǎn)所形成的變異體約有數(shù)億種，這些修飾變異體在宏觀上又表現(xiàn)為分子大小、電荷、糖譜等多種形式的差異。從某種意義上說，無論參照藥還是候選生物類似藥均為“變異體的集合”，具體由其生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的活性物質(zhì)的分子組成來定義。由于生物藥固有的微觀不均一性和生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性，生物類似藥與參照藥之間，必然存在著某種程度上的差異。實(shí)際上，對(duì)于參照藥產(chǎn)品本身，工藝參數(shù)的變化、產(chǎn)地和規(guī)模的變更也可能造成產(chǎn)品非關(guān)鍵質(zhì)量屬性的批間差異。工業(yè)界在生物類似藥研發(fā)過程中經(jīng)常會(huì)問“生物類似藥究竟要相似到何種程度”，針對(duì)這個(gè)問題，各個(gè)國家和地區(qū)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)生物類似藥藥學(xué)研發(fā)和評(píng)價(jià)進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定。

作為在質(zhì)量、安全性和有效性方面與參照藥具有相似性的治療用生物制品，生物類似藥的研發(fā)不僅需遵循生物藥研發(fā)的一般流程，還需兼顧與參照藥的相似性要求。根據(jù)我國藥品監(jiān)管部門于2015年發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，生物類似藥研發(fā)需要以比對(duì)試驗(yàn)研究證明其與參照藥的相似性為基礎(chǔ)，支持其安全、有效和質(zhì)量可控。每一階段的比對(duì)試驗(yàn)研究都應(yīng)與參照藥同時(shí)進(jìn)行，并設(shè)立相似的評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)。藥學(xué)比對(duì)試驗(yàn)研究中應(yīng)選擇足夠的代表性批次進(jìn)行，并盡可能使用與參照藥一致的、靈敏的、先進(jìn)的分析技術(shù)和方法，檢測(cè)候選生物類似藥與原研藥之間可能存在的差異。生物類似藥藥學(xué)研究的主要技術(shù)要求和評(píng)價(jià)基本原則包括：

生物類似藥候選藥物的氨基酸序列原則上應(yīng)與參照藥相同

由于參照藥氨基酸序列披露的信息有限以及分析方法有限，曾出現(xiàn)過候選生物類似藥與參照藥的氨基酸序列不一致的情況。在生物類似藥研發(fā)早期，除了調(diào)研專利文獻(xiàn)外，還應(yīng)采用互補(bǔ)的技術(shù)手段對(duì)參照藥的氨基酸序列進(jìn)行表征和確認(rèn)。在無法獲得參照藥氨基酸序列信息的情況下，可以考慮開展測(cè)序分析實(shí)驗(yàn)。

生物類似藥的理化性質(zhì)和生物活性需與參照藥相似，任何觀察到的差異都必須充分證明不會(huì)影響藥物的臨床療效和安全性

因?yàn)樯锼幑逃械奈⒂^不均一性，不同批次生產(chǎn)的參照藥以及生物類似藥和參照藥之間都不可能做到完全一致，或多或少會(huì)存在某些質(zhì)量屬性的波動(dòng)或差異。根據(jù)可比性、相似性指導(dǎo)原則的要求，需要證明這些質(zhì)量屬性的波動(dòng)或差異不會(huì)影響藥物的臨床療效和安全性。

生物類似藥產(chǎn)品中允許使用與參照藥不同的輔料，但需證明包含的雜質(zhì)和輔料都不會(huì)引起藥效和安全性問題

我國藥品監(jiān)管部門的生物類似藥評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行處方篩選研究，并應(yīng)盡可能與參照藥一致，對(duì)不一致的情況應(yīng)有充足的理由。作為專利布局的一部分，參照藥廠家通常會(huì)為其制劑申請(qǐng)專利。為了規(guī)避專利，生物類似藥廠家通常會(huì)使用不同的處方組成。和化學(xué)藥不同，生物藥對(duì)環(huán)境非常敏感，輔料和初級(jí)包裝的變化均有可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，在選用與參照藥不同的制劑處方時(shí)須詳細(xì)評(píng)估相關(guān)影響。

對(duì)于生物類似藥藥學(xué)研究指南，我國和其他國家（地區(qū)）藥監(jiān)機(jī)構(gòu)遵循相似的原則和技術(shù)要求，但在操作細(xì)則上存在差異

我國藥品監(jiān)管部門、歐洲藥品管理局和美國食品藥品管理局指導(dǎo)的生物類似藥藥學(xué)研發(fā)都遵循“頭對(duì)頭”比對(duì)研究原則和逐步遞進(jìn)的研發(fā)次序，有著相似的技術(shù)要求。但在操作細(xì)節(jié)上，如參照藥批次的選擇、參照藥的儲(chǔ)存條件、分析方法的選擇標(biāo)準(zhǔn)以及相似性評(píng)價(jià)方法上存在差異。

我國藥品監(jiān)管法規(guī)框架下的藥學(xué)相似性評(píng)價(jià)需依照的原則和流程：采用“頭對(duì)頭”的比對(duì)和逐步遞進(jìn)的原則證明與參照藥全面相似

比對(duì)原則：將生物類似藥與參照藥進(jìn)行“頭對(duì)頭”的質(zhì)量屬性比對(duì)分析，以證明生物類似藥與參照藥的相似性，支持其安全、有效和質(zhì)量可控。

一致性原則：采用工藝確定后生產(chǎn)的生物類似藥與相同產(chǎn)地來源的參照藥進(jìn)行比對(duì)。采用與參照藥所用一致的或更靈敏、先進(jìn)、適用、可靠的方法。

逐步遞進(jìn)原則：生物類似藥的研發(fā)可采用逐步遞進(jìn)的次序，分階段證明其與參照藥的相似性，總體上遵循從藥學(xué)、非臨床到臨床的順序遞進(jìn)原則。在藥學(xué)研究中，應(yīng)在生物類似藥與參照藥氨基酸序列一致的基礎(chǔ)上，開展其他理化屬性、純度、雜質(zhì)直至功能的比對(duì)研究。前一階段存在差異或不確定因素的，后續(xù)應(yīng)選擇敏感的技術(shù)方法有針對(duì)性地設(shè)計(jì)比對(duì)試驗(yàn)，仔細(xì)評(píng)估其是否會(huì)影響產(chǎn)品的安全性及有效性。如理化分析中發(fā)現(xiàn)的翻譯后修飾異質(zhì)體差異，可進(jìn)一步通過生物功能實(shí)驗(yàn)評(píng)估其對(duì)安全性和有效性的影響。

全面分析相似評(píng)價(jià)原則：選用正交、敏感的分析方法對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量屬性展開全面分析，并根據(jù)設(shè)立的相似性評(píng)價(jià)方法判定生物類似藥與參照藥的藥學(xué)相似性。

確認(rèn)生物類似藥與參照藥藥學(xué)水平相似性且生物類似藥包含的雜質(zhì)和輔料都不會(huì)引起藥效和安全性問題的情況下，可以減免非臨床動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)。