生物類似藥藥學研究的一般考慮

發布日期：2022-08-22 閱讀次數：13638 來源：中國醫藥報

摘要：

藥學研究是生物類似藥研發的第一步，也是關鍵的一步。生物類似藥與參照藥的藥學相似性決定了后續非臨床和臨床試驗的設計與規模。

與創新生物藥研發的差異

生物類似藥與創新生物藥研發存在以下差異。

風險不同

創新生物藥的研發周期長、投資大，且臨床試驗存在較大的失敗風險。由于原研參照藥的藥效、毒理以及臨床數據可供參考，生物類似藥研發的臨床風險相對較低，研發挑戰主要在于實現與原研參照藥的相似性。

化學、生產和控制的研發模式與難度不同

創新藥的藥學研發過程是漸進和階段性的，相關質量和工藝參數是基于產品開發過程中獲得的信息而逐步完善的。而生物類似藥的藥學參數是由參照藥確定的，其藥學研發采用反向工程模式，除了需滿足生物藥研發的通用要求外，還需將生物類似藥的理化特征、生物活性和免疫學特性以及安全有效性控制在與參照藥相似的范圍內，化學、制造與質量控制的難度高于創新藥研發。

藥學評價側重點不同

創新藥在臨床試驗階段通常會發生工藝變更，藥學研究內容可按照臨床試驗進展情況分階段進行，重點關注影響臨床用藥“基本安全性”的藥學問題。而生物類似藥的藥學評價側重于候選藥與參照藥之間質量比對研究的“相似性”，生物類似藥在開展臨床試驗前應基本確定生產工藝，并進行充分的結構確證與質量研究。

對臨床和非臨床試驗的指導意義不同

生物類似藥與參照藥的藥學相似性決定了后續非臨床和臨床試驗的設計與規模，在藥學水平高度相似的前提下可減免后續非臨床和臨床試驗。而創新藥必須經過充分的臨床試驗評估。

主要技術要求和評價基本原則

現階段的生物技術藥物，是指以DNA重組技術為核心研制的蛋白質或核酸類藥物。蛋白質類生物藥的制備工藝通常采用動物細胞異源表達，其分子量大、結構復雜、存在多種翻譯后修飾形式，具有顯著的微觀不均一性。以單抗為例，其潛在的修飾位點所形成的變異體約有數億種，這些修飾變異體在宏觀上又表現為分子大小、電荷、糖譜等多種形式的差異。從某種意義上說，無論參照藥還是候選生物類似藥均為“變異體的集合”，具體由其生產過程中產生的活性物質的分子組成來定義。由于生物藥固有的微觀不均一性和生產工藝的復雜性，生物類似藥與參照藥之間，必然存在著某種程度上的差異。實際上，對于參照藥產品本身，工藝參數的變化、產地和規模的變更也可能造成產品非關鍵質量屬性的批間差異。工業界在生物類似藥研發過程中經常會問“生物類似藥究竟要相似到何種程度”，針對這個問題，各個國家和地區的藥品監管機構對生物類似藥藥學研發和評價進行了詳細規定。

作為在質量、安全性和有效性方面與參照藥具有相似性的治療用生物制品，生物類似藥的研發不僅需遵循生物藥研發的一般流程，還需兼顧與參照藥的相似性要求。根據我國藥品監管部門于2015年發布的《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》，生物類似藥研發需要以比對試驗研究證明其與參照藥的相似性為基礎，支持其安全、有效和質量可控。每一階段的比對試驗研究都應與參照藥同時進行，并設立相似的評價方法和標準。藥學比對試驗研究中應選擇足夠的代表性批次進行，并盡可能使用與參照藥一致的、靈敏的、先進的分析技術和方法，檢測候選生物類似藥與原研藥之間可能存在的差異。生物類似藥藥學研究的主要技術要求和評價基本原則包括：

生物類似藥候選藥物的氨基酸序列原則上應與參照藥相同

由于參照藥氨基酸序列披露的信息有限以及分析方法有限，曾出現過候選生物類似藥與參照藥的氨基酸序列不一致的情況。在生物類似藥研發早期，除了調研專利文獻外，還應采用互補的技術手段對參照藥的氨基酸序列進行表征和確認。在無法獲得參照藥氨基酸序列信息的情況下，可以考慮開展測序分析實驗。

生物類似藥的理化性質和生物活性需與參照藥相似，任何觀察到的差異都必須充分證明不會影響藥物的臨床療效和安全性

因為生物藥固有的微觀不均一性，不同批次生產的參照藥以及生物類似藥和參照藥之間都不可能做到完全一致，或多或少會存在某些質量屬性的波動或差異。根據可比性、相似性指導原則的要求，需要證明這些質量屬性的波動或差異不會影響藥物的臨床療效和安全性。

生物類似藥產品中允許使用與參照藥不同的輔料，但需證明包含的雜質和輔料都不會引起藥效和安全性問題

我國藥品監管部門的生物類似藥評價指導原則要求進行處方篩選研究，并應盡可能與參照藥一致，對不一致的情況應有充足的理由。作為專利布局的一部分，參照藥廠家通常會為其制劑申請專利。為了規避專利，生物類似藥廠家通常會使用不同的處方組成。和化學藥不同，生物藥對環境非常敏感，輔料和初級包裝的變化均有可能影響產品的穩定性，在選用與參照藥不同的制劑處方時須詳細評估相關影響。

對于生物類似藥藥學研究指南，我國和其他國家（地區）藥監機構遵循相似的原則和技術要求，但在操作細則上存在差異

我國藥品監管部門、歐洲藥品管理局和美國食品藥品管理局指導的生物類似藥藥學研發都遵循“頭對頭”比對研究原則和逐步遞進的研發次序，有著相似的技術要求。但在操作細節上，如參照藥批次的選擇、參照藥的儲存條件、分析方法的選擇標準以及相似性評價方法上存在差異。

我國藥品監管法規框架下的藥學相似性評價需依照的原則和流程：采用“頭對頭”的比對和逐步遞進的原則證明與參照藥全面相似

比對原則：將生物類似藥與參照藥進行“頭對頭”的質量屬性比對分析，以證明生物類似藥與參照藥的相似性，支持其安全、有效和質量可控。

一致性原則：采用工藝確定后生產的生物類似藥與相同產地來源的參照藥進行比對。采用與參照藥所用一致的或更靈敏、先進、適用、可靠的方法。

逐步遞進原則：生物類似藥的研發可采用逐步遞進的次序，分階段證明其與參照藥的相似性，總體上遵循從藥學、非臨床到臨床的順序遞進原則。在藥學研究中，應在生物類似藥與參照藥氨基酸序列一致的基礎上，開展其他理化屬性、純度、雜質直至功能的比對研究。前一階段存在差異或不確定因素的，后續應選擇敏感的技術方法有針對性地設計比對試驗，仔細評估其是否會影響產品的安全性及有效性。如理化分析中發現的翻譯后修飾異質體差異，可進一步通過生物功能實驗評估其對安全性和有效性的影響。

全面分析相似評價原則：選用正交、敏感的分析方法對產品的質量屬性展開全面分析，并根據設立的相似性評價方法判定生物類似藥與參照藥的藥學相似性。

確認生物類似藥與參照藥藥學水平相似性且生物類似藥包含的雜質和輔料都不會引起藥效和安全性問題的情況下，可以減免非臨床動物實驗和臨床試驗。