腫瘤消融核心技術研究概況

發布日期：2022-08-18 閱讀次數：12213 來源：中國醫藥報

摘要：

在腫瘤治療領域，消融技術是一種有效的治療手段。該技術是一種在現代影像技術（如超聲、CT、MRI等）的引導下，應用化學或物理方法作用于單個或多個局灶性實體腫瘤，直接根除或毀壞腫瘤組織，達到“切除”腫瘤效果的精準、微創介入治療手段。相較于手術、放療、化療等方法，腫瘤消融技術具有更高效、更安全、適應癥更廣、創傷較小、并發癥較少以及可重復治療等優勢，能夠有效延長患者生存期、提高生命質量，同時有助于降低患者的經濟負擔。目前，腫瘤消融技術主要包括化學消融術和能量消融術兩大類。

化學消融術

化學消融術是指在超聲或CT設備的引導下，采用專用針具經皮穿刺，將化學藥物、蛋白凝固劑等直接注射到腫瘤內，原位滅活腫瘤細胞，使腫瘤組織自然吸收的治療方法。在該治療過程中，藥物會直接接觸腫瘤組織細胞，影響其生存環境或干擾其代謝活動，以達到抑制腫瘤發展的目的，甚至還能通過直接凝固腫瘤細胞蛋白來破壞腫瘤組織。目前，化學消融術主要用于治療實體臟器腫瘤，如發生在肝、肺、腎、盆腔器官以及骨與軟組織等部位的腫瘤。

需要注意的是，對于直徑小于2厘米的肝腫瘤，化學消融術和能量消融術具有相同療效；但對于直徑大于2厘米的腫瘤，能量消融術對腫瘤的損毀效果更加徹底。有多項比較能量消融術和化學消融術的前瞻性隨機對照試驗表明，在腫瘤完全消融率、局部復發率、無進展生存及總體生存等諸多方面，能量消融術均優于化學消融術，且前者所需治療次數更少，同時兩種治療方法引發的并發癥并無顯著差異。然而，由于化學消融術簡便易行，且對于治療鄰近膽囊、主膽管、胃腸道、肝門等部位的腫瘤仍有無法替代的獨特優勢，其可與能量消融術配合應用，從而在不損傷上述器官組織的前提下，最大限度消融腫瘤。

除了上述僅依靠化學物質發生反應的化學消融術外，還有一類需要利用光化學反應的化學消融術，稱為光動力療法。該技術的作用原理是光動力效應。在光化學反應中，有一種分子只吸收光子，并可將能量傳遞給那些不能吸收光子的分子，促使后者發生化學反應，而其本身則不參與化學反應，并會恢復到原來的狀態，這種分子稱為光敏劑。由光敏劑引發的光化學反應稱為光敏反應。通常，人們把有氧分子參與的伴隨生物效應的光敏反應稱為光動力反應，而把可引發光動力反應破壞細胞結構的藥物稱為光動力藥物，即光敏藥物。

光動力療法主要用于治療癌前病變、早期癌或不能進行手術的腫瘤。對于累及口咽部、食管、氣管和支氣管、胃、結腸、直腸、泌尿道和腹腔的淺表性腫瘤，光動力療法具有根治價值；對于深在的、進展型腫瘤（包括肺、膽管、胰腺和壺腹部腫瘤），光動力療法可有效改善患者癥狀，提高生活質量；對于腦膠質瘤，光動力療法有望成為降低術后復發率的重要措施之一。相信隨著特異性更強、療效更好、價格更低的光敏劑不斷涌現，以及光引導方法的不斷改進，光動力療法在腫瘤治療領域的優勢將進一步展現。

能量消融術

與化學消融術不同，能量消融術往往需要相關醫療器械產生能量以提供輔助，從而對腫瘤組織進行消融。

按照工作原理的不同，能量消融術又可分為射頻消融、微波消融、冷凍消融、不可逆電穿孔消融、超聲消融以及激光消融。

射頻消融術

腫瘤射頻消融術主要是通過超聲、CT、MRI等影像設備的引導，將射頻消融針經皮穿刺進入腫瘤組織，再在患者皮膚表面貼上負極板，然后接通電源，由射頻功率源發出頻率信號，通過高頻線纜連接消融電極傳輸至工作端，從而在電極覆蓋區域組織內形成高頻電場，促使組織細胞的導電離子和極化分子高速運轉、震蕩、摩擦以產生熱量，在消融針前端產生一個球形或橢球形熱區，其產生的熱量可使中心局部溫度達到90~120℃，最終導致腫瘤細胞凝固性壞死。

射頻消融針一般有單極和雙極模式。其中，單極針又有單針和多爪針兩種形式，單針單次最大可產生直徑為3厘米的球形熱區，多爪針單次最大可產生直徑為5厘米的橢球形熱區。使用單極針進行消融時，需要貼負極板，若負極板與皮膚之間接觸不良，會使接觸電阻過大，高頻電流將產生熱效應而使局部溫度升高，過高的溫度可能會燙傷該處皮膚。雙極針單次可產生最大直徑為3厘米的熱區，且使用時不需要負極板。

通常情況下，腫瘤細胞在60℃時會產生不可逆的凝固性壞死，因此消融針產生的高熱能在短時間內就能殺傷腫瘤細胞，如在10分鐘左右的時間內就可以消融直徑為3~5厘米的組織區域，同時殺死腫瘤組織和正常組織，使該區域組織徹底失去活性。另外，若采用可獨立控制的多爪消融電極，可以實現對腫瘤的適形治療。臨床上，射頻消融術目前主要用于治療肝癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、甲狀腺癌等。

微波消融術

腫瘤微波消融術是指在超聲、CT等影像設備的引導下，對患者進行局部麻醉或全麻后，將微波消融針經皮穿刺進入腫瘤組織，組織內的極性分子在微波電磁場的作用下進行高速運動，互相摩擦產生熱量，使腫瘤內消融針中心迅速升溫至120~150℃，導致癌細胞蛋白質徹底變性壞死，從而達到治療目的。微波消融單針可產生一個直徑為3~5厘米的球形或橢球形熱區。

臨床上，微波消融術常用頻率為915MHz和2450MHz。相對于2450MHz，915MHz頻率較低，傳輸損耗更小，組織穿透深度更深，在同等功率和時間條件下，可以獲得更大體積的消融范圍。然而，由于915MHz的消融形態為橢球形，不利于對小尺寸腫瘤進行消融，且對正常組織的損傷較大，該頻率更適用于治療大尺寸腫瘤。而2450MHz的消融形態更接近于球形，方便臨床治療范圍的規劃，且對正常組織損傷更小。

相較于射頻消融術，微波消融術屬于開放系統，不需要體外電極板，且消融頻率高、穿透力更強、受碳化及血流灌注影響更小，具有消融區溫度高、消融時間短以及消融范圍大的特點。目前，微波消融術主要應用于治療肝臟腫瘤。

冷凍消融術

冷凍消融術是指通過低溫技術冷凍病變組織，從而達到原位滅活腫痛組織的方法。該技術作用原理是利用低溫使病變組織快速降溫，對細胞造成冰晶損傷、溶質損傷，引起細胞壞死或凋亡，從而達到治療目的。由于冷凍消融術采用能量交換的物理方法來實現治療目的，其對人體的創傷及副作用遠低于常規的放療和化療方法，因而被譽為“綠色療法”。

從基于高壓氣體節流制冷的單一冷凍消融，到基于液氮相變制冷的新型復合式冷熱消融，冷凍消融術持續迭代升級。不同于熱消融術，冷凍消融術因不產生大量熱擴散效應，具有消融邊界清晰、創傷較小、患者疼痛感輕而不需要全麻且并發癥較少等優勢。

與手術、放療、熱消融等方式相比，冷凍消融術能夠最大限度地保留腫瘤灶的抗原活性。其通過破壞細胞膜結構，使腫瘤細胞內抗原得以保留并呈現，從而有效啟動抗腫瘤免疫反應，使人體產生更多腫瘤抗體并進入血液循環，進一步誘發“遠隔效應”（即遠處轉移灶減小或消失），這對晚期癌癥的治療非常重要。

不可逆電穿孔消融術

在不可逆電穿孔消融術過程中，通過經皮穿刺進入腫瘤組織內部的成對消融針會產生短脈沖高壓電場，能夠在腫瘤細胞膜上產生永久性納米尺度電穿孔，從而破壞細胞膜內外環境，導致細胞凋亡或壞死，同時激活人體單核-巨噬細胞免疫系統，吞噬、清除凋亡細胞，并使其他小病灶或轉移病灶消失。

需要注意的是，要想實現不可逆電穿孔，施加的電場強度必須要高于目標組織的電場閾值。當施加的電場強度低于目標組織的電場閾值時，就會發生可逆電穿孔。由于并非所有組織都具有相同的電場閾值，在治療前就應根據目標組織的電場閾值計算出需要施加的電場強度，以確保實現不可逆電穿孔，從而保證治療的安全性和有效性。由于心肌組織的電場閾值較低，只需要400V/cm就可以對其實現不可逆電穿孔，目前，不可逆電穿孔消融技術在心血管領域應用較多。

由于所有的熱消融技術均是通過物理方法，對腫瘤實施極端冷或熱的溫度來破壞腫瘤，當腫瘤靠近胃腸道、膽管、尿道、神經等重要部位時就成了消融禁區。而不可逆電穿孔消融術利用的并非熱效應，而是電能的生物效應，可用于治療利用其他消融方式無法治療的“消融禁區”的腫瘤。同時，采用不可逆電穿孔消融術避免了因溫度傳遞而導致的周邊組織器官意外損傷，能夠有效減少某些特定并發癥和不良事件發生。

盡管不可逆電穿孔消融術有助于解決“消融禁區”等難題，但受目前的技術限制，該治療手段仍面臨一些挑戰。例如，不可逆電穿孔術不適用于心臟起搏器患者、心律失?；颊?、高血壓不可控患者、缺血性心臟病或心功能欠佳患者、大腫瘤患者、手術部位裝有金屬支架患者等。

開展不可逆電穿孔消融術時，往往需要至少兩個消融針，且需要保證針和針之間保持平行，否則會影響手術效果。由于在穿刺過程中必須避開其他器官、血管、神經、骨骼等，布針難度很大。此外，由于雙針的治療范圍較小，對尺寸稍大的腫瘤就需要布置更多探針，這進一步加大了布針難度，從而大大限制了該技術的適用范圍。

由于高壓電擊會對心律產生影響，在開展不可逆電穿孔消融術時，電脈沖必須在患者腦波處于α波時發出，否則會改變心律甚至導致心臟停止跳動。因此，不可逆電穿孔消融設備必須配有準確的心律同步儀器，使電脈沖與患者心律保持高度同步。此外，高壓電擊會造成全身肌肉顫動，因此必須對患者進行全身麻醉，否則探針會隨著肌肉發生跳動，這將帶來很大的手術風險。

目前，不可逆電穿孔消融術研究的主要方向之一就是如何解決肌顫問題。肌顫是神經纖維發生興奮，并以動作電位的形式傳遞至神經-肌肉接頭處，從而引起的肌肉收縮。神經纖維的每一次興奮都由動作電位和不應期組成。針對該問題，很多研究者在電壓強度、脈沖頻率以及脈沖寬度等方面進行有益探索。在此背景下，納秒脈沖消融術應運而生。該技術在提高電場強度的同時能夠縮短脈沖寬度，從而縮短電場作用時間，使細胞電荷不能滿足動作電位，避免發生肌顫。

需要注意的是，盡管同樣屬于不可逆電穿孔消融術，但納秒脈沖消融術與納秒刀有著本質區別。納米刀是對細胞膜產生不可逆穿孔，而納秒脈沖消融術不僅對細胞膜產生不可逆電穿孔，還會讓細胞核和線粒體出現一些功能性改變，并且誘導細胞發生凋亡。

此外，還有研究者通過提高脈沖頻率，使其高于肌肉強直收縮頻率，使后一個脈沖處于上一個脈沖的不應期內，從而減少肌肉收縮次數。目前已有研究表明，當脈沖頻率高于動作電位的最高頻率時，肌肉收縮只會發生一次；而當繼續提高至更高頻率時，則可有效消除肌顫。

超聲消融術

超聲消融術又稱為高強度聚焦超聲術。其利用超聲波可通過人體組織并聚焦在特定靶區的特性，能夠將能量積聚到足夠強度，使焦點區域實現瞬間高溫，同時產生空化效應使腫瘤細胞發生機械性破壞，從而達到破壞病變區域的目的，且病變區域外的組織不會受到損傷。

超聲消融術因具有非侵入性、可進行手術實時圖像監控等特點，能夠在很大程度上避免患者在術后出現出血、穿刺腫瘤轉移等情況。目前，超聲消融術主要用于治療子宮肌瘤。

激光消融術

激光消融術又稱為激光間質熱療。當激光被導入腫瘤組織后，光子在被組織生色基團吸收后的瞬間即可產生高熱、高壓等生物效應，使腫瘤組織發生變性、凝固、汽化甚至炭化，從而達到消滅腫瘤的目的。

激光消融術具有以下特點：消融范圍較?。?.0cm×1.5cm），對周圍組織損傷較?。挥捎诩す饽芰靠梢运查g釋放，消融時間較短；穿刺損傷較小，且導致的并發癥（如出血、感染）較少。

目前，激光消融術主要應用于治療甲狀腺腫瘤、腎上腺腫瘤、小肝細胞癌和腦部腫瘤等。同時，該治療手段在其他系統器官腫瘤治療方面的應用仍在研究中。 （思宇MedTech供稿）