生物類似藥的專利問題

發布日期：2022-08-16 閱讀次數：12389 來源：中國醫藥報

摘要：

目前，生物藥正處于高速發展期。只有當原研藥沒有獲得專利、原研藥專利過期或者能夠證明原研藥專利不可執行、無效或不會被侵犯時，制造商才會開發生物類似藥。而相當一部分生物藥將在未來幾年里失去在歐美的關鍵專利保護。因此，生物類似藥必將成為各生產商研究的熱門領域。

藥物研發是一個高風險、高投入的過程。既要鼓勵生產商加大新藥研發投入以促進更多、更好的新藥進入市場，又要推動良性競爭以防止藥品價格過高。這就需要各個國家和地區政府部門平衡好原研藥和仿制藥的市場地位，保證患者能夠用上價格合理的好藥。

專利權

專利具有排他性，非經專利權人本人同意，任何單位或者個人均不得利用該專利發明創造，否則即構成對專利權的侵犯。專利保護期限為20年，時間一般是從向專利部門提交專利申請的日期開始算起。但制藥公司會利用知識產權條例中一些有利條款，盡量延長壟斷權，并在藥物研發的不同階段，根據研發進展和專利保護策略，制定不同的專利申請策略，不斷申請新的專利，最終形成“專利族”。小分子藥物的核心專利一般是化合物專利，后續隨著研發的進展，一些外圍專利，包括晶型、活性化合物鹽、酯、異構體、水或溶劑化物專利開始形成。到了臨床試驗階段，隨著研究的深入和試驗數據的積累，可以開始申請組合物專利、制劑專利、工藝專利及用途專利等。藥品上市后，為了進一步擴大專利的獨占權、延長新藥的生命周期，還可以申請新組合物專利、新劑型專利以及新用途專利等。

生物藥結構要比小分子藥物復雜得多，而且生產過程常常涉及活的生物體（如微生物、細胞、動植物體等），導致最終產品與生產工藝方法之間存在錯綜復雜的聯系。小分子藥物的化合物專利是核心專利，仿制藥廠家想要繞開化合物專利是很困難的。而對于生物藥來說，生物類似藥和原研藥比較的是“相似性”，在某些情況下，生物類似藥與原研藥的結構可能并不完全相同，但可以獲得相同或相似的生物活性，這樣就可以繞過類似小分子原研藥的化合物專利這樣的核心專利。因此，生物創新藥企業會更加重視專利布局，經常采用保護范圍寬窄不一的多件專利來保護同一個藥品活性成分的結構，如核酸序列、表達載體、宿主細胞、生產及純化方法、制劑、耗材、針對不同適應癥的產品用途等。這種情況下，生物藥可能擁有幾十個專利，從而提高了生物類似藥企業專利挑戰的難度，使專利保護期盡可能延長。

市場獨占期

美國政府對于藥品的保護，除了由專利局給予專利保護外，還依據1984年頒布的《藥品價格競爭與專利期補償法》，由美國食品藥品管理局（FDA）給予市場獨占期的保護。專利保護是一種相對保護，存在被挑戰的可能，也就是說，如果挑戰成功，在原研藥專利保護期間，仿制藥仍可上市。而市場獨占期是一種絕對保護，通過在保護期采取“不受理”或“不批準”仿制藥申請的行政措施，設置了仿制藥上市準入門檻，以保證創新藥絕對市場獨占狀態。市場獨占期從藥物批準上市之日起算，可彌補新藥在FDA審批時損失的時間，也可以平衡創新藥企業和仿制藥企業之間的利益，在延長創新藥市場銷售時間的同時，鼓勵仿制藥企業盡早進行研發。根據《藥品價格競爭與專利期補償法》，新化學實體、補充的新藥申請和仿制藥都可享受不同期限的市場獨占權。另外，兒童用藥和孤兒藥也可以獲得不同期限的市場獨占權。

專利舞蹈

《生物制品價格競爭與創新法案》（BPCIA）制定了一套用來解決原研藥企業與生物類似藥企業之間專利糾紛的制度。其規則非常復雜，包括了一連串要求生物類似藥企業與原研藥企業輪流執行的動作，這樣一來一回，非常像兩個人在跳舞，所以被稱為“專利舞蹈”。“專利舞蹈”大略可分為三個部分，分別是信息交換程序、專利范圍談判與訴訟、上市前通知。

根據BPCIA的規定，在原研生物藥獲準上市銷售的4年后，FDA才可以接受生物類似藥申請，然后就觸發了“專利舞蹈”程序。FDA受理生物類似藥上市申請后20天內，生物類似藥企業應向原研藥企業提供一份申請副本以披露相關信息。原研藥企業在收到副本60天后，應向生物類似藥生產企業提供一份被侵權專利清單和可許可專利清單。生物類似藥企業在收到專利清單60天后，應向原研藥企業說明原研專利無效、不可執行或不被侵犯，或者提供原研專利到期前不銷售該產品的聲明。原研藥企業可在收到聲明60天之內做出回應，表明是否接受生物類似藥企業的聲明及其原因。

在上述過程中，如果雙方達成共同確認的專利清單，雙方可根據該清單的內容進行第一階段的訴訟；如果無法達成一致，雙方互換的清單中的一致部分就構成了共同確認的專利清單。此階段的訴訟并不影響FDA的上市審批。

下一步，生物類似藥企業應在不遲于藥品上市180天前，向原研藥企業發出其進入市場的意向通知。原研藥企業在收到上市通知之后，可以開始第二階段訴訟。訴訟內容可以包括雙方在第一階段中已經列出但沒有提起的訴訟，也可以包括原研藥企業后來再次取得的新的專利。

前面提到，原研藥企業為了盡可能延長保護期，會申請多達幾十個專利，從而限制生物類似藥企業的進入。如果等到生物類似藥被批準上市后才提出專利訴訟，可能會影響生物類似藥的實際銷售時間。按照專利法的觀點（Bolar例外規則），在美國境內，只有在未經專利權人許可的情況下制造、使用、許諾銷售、銷售任何專利發明才構成侵權，為向聯邦政府遞交注冊申請而實施的上述行為不構成侵權。BPCIA規定的“專利舞蹈”使雙方在生物類似藥批準上市前就可以提起訴訟，加速了專利訴訟的進程，因而加快了生物類似藥上市的速度。另外，“專利舞蹈”實際上也給了生物類似藥企業一定的控制權，使其可以主動提出專利訴訟并控制第一階段的專利訴訟范圍和第二階段的專利訴訟時間。但是，如果生物類似藥企業選擇不遵守“專利舞蹈”程序，原研藥企業可以立即提出訴訟，而生物類似藥企業則不能提出專利訴訟。如此，生物類似藥企業也就不能控制專利訴訟的范圍和時間，從而失去了提起專利訴訟的主動權。

然而，這種“專利舞蹈”也成為一些生物類似藥企業進入市場的障礙。“專利舞蹈”要求生物類似藥企業向競爭對手披露潛在的敏感性制造信息，而生物類似藥企業可能不愿這么做，尤其是當他們在多個不同市場上存在競爭的時候。由于這種舞蹈是在幕后進行的，原研藥企業可以采取各種措施來減慢“專利舞蹈”進程，從而推遲生物類似藥進入市場的時間。“專利舞蹈”是一種新的程序，一些生物類似藥企業寧愿跳過這一環節，直接提交產品的上市申請，并因此招致專利訴訟，然后在公開法庭上“碰碰運氣”。