生物類似藥的專利問題

發(fā)布日期：2022-08-16 閱讀次數(shù)：12268 來源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)

摘要：

目前，生物藥正處于高速發(fā)展期。只有當(dāng)原研藥沒有獲得專利、原研藥專利過期或者能夠證明原研藥專利不可執(zhí)行、無效或不會(huì)被侵犯時(shí)，制造商才會(huì)開發(fā)生物類似藥。而相當(dāng)一部分生物藥將在未來幾年里失去在歐美的關(guān)鍵專利保護(hù)。因此，生物類似藥必將成為各生產(chǎn)商研究的熱門領(lǐng)域。

藥物研發(fā)是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)、高投入的過程。既要鼓勵(lì)生產(chǎn)商加大新藥研發(fā)投入以促進(jìn)更多、更好的新藥進(jìn)入市場(chǎng)，又要推動(dòng)良性競(jìng)爭(zhēng)以防止藥品價(jià)格過高。這就需要各個(gè)國(guó)家和地區(qū)政府部門平衡好原研藥和仿制藥的市場(chǎng)地位，保證患者能夠用上價(jià)格合理的好藥。

專利權(quán)

專利具有排他性，非經(jīng)專利權(quán)人本人同意，任何單位或者個(gè)人均不得利用該專利發(fā)明創(chuàng)造，否則即構(gòu)成對(duì)專利權(quán)的侵犯。專利保護(hù)期限為20年，時(shí)間一般是從向?qū)＠块T提交專利申請(qǐng)的日期開始算起。但制藥公司會(huì)利用知識(shí)產(chǎn)權(quán)條例中一些有利條款，盡量延長(zhǎng)壟斷權(quán)，并在藥物研發(fā)的不同階段，根據(jù)研發(fā)進(jìn)展和專利保護(hù)策略，制定不同的專利申請(qǐng)策略，不斷申請(qǐng)新的專利，最終形成“專利族”。小分子藥物的核心專利一般是化合物專利，后續(xù)隨著研發(fā)的進(jìn)展，一些外圍專利，包括晶型、活性化合物鹽、酯、異構(gòu)體、水或溶劑化物專利開始形成。到了臨床試驗(yàn)階段，隨著研究的深入和試驗(yàn)數(shù)據(jù)的積累，可以開始申請(qǐng)組合物專利、制劑專利、工藝專利及用途專利等。藥品上市后，為了進(jìn)一步擴(kuò)大專利的獨(dú)占權(quán)、延長(zhǎng)新藥的生命周期，還可以申請(qǐng)新組合物專利、新劑型專利以及新用途專利等。

生物藥結(jié)構(gòu)要比小分子藥物復(fù)雜得多，而且生產(chǎn)過程常常涉及活的生物體（如微生物、細(xì)胞、動(dòng)植物體等），導(dǎo)致最終產(chǎn)品與生產(chǎn)工藝方法之間存在錯(cuò)綜復(fù)雜的聯(lián)系。小分子藥物的化合物專利是核心專利，仿制藥廠家想要繞開化合物專利是很困難的。而對(duì)于生物藥來說，生物類似藥和原研藥比較的是“相似性”，在某些情況下，生物類似藥與原研藥的結(jié)構(gòu)可能并不完全相同，但可以獲得相同或相似的生物活性，這樣就可以繞過類似小分子原研藥的化合物專利這樣的核心專利。因此，生物創(chuàng)新藥企業(yè)會(huì)更加重視專利布局，經(jīng)常采用保護(hù)范圍寬窄不一的多件專利來保護(hù)同一個(gè)藥品活性成分的結(jié)構(gòu)，如核酸序列、表達(dá)載體、宿主細(xì)胞、生產(chǎn)及純化方法、制劑、耗材、針對(duì)不同適應(yīng)癥的產(chǎn)品用途等。這種情況下，生物藥可能擁有幾十個(gè)專利，從而提高了生物類似藥企業(yè)專利挑戰(zhàn)的難度，使專利保護(hù)期盡可能延長(zhǎng)。

市場(chǎng)獨(dú)占期

美國(guó)政府對(duì)于藥品的保護(hù)，除了由專利局給予專利保護(hù)外，還依據(jù)1984年頒布的《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期補(bǔ)償法》，由美國(guó)食品藥品管理局（FDA）給予市場(chǎng)獨(dú)占期的保護(hù)。專利保護(hù)是一種相對(duì)保護(hù)，存在被挑戰(zhàn)的可能，也就是說，如果挑戰(zhàn)成功，在原研藥專利保護(hù)期間，仿制藥仍可上市。而市場(chǎng)獨(dú)占期是一種絕對(duì)保護(hù)，通過在保護(hù)期采取“不受理”或“不批準(zhǔn)”仿制藥申請(qǐng)的行政措施，設(shè)置了仿制藥上市準(zhǔn)入門檻，以保證創(chuàng)新藥絕對(duì)市場(chǎng)獨(dú)占狀態(tài)。市場(chǎng)獨(dú)占期從藥物批準(zhǔn)上市之日起算，可彌補(bǔ)新藥在FDA審批時(shí)損失的時(shí)間，也可以平衡創(chuàng)新藥企業(yè)和仿制藥企業(yè)之間的利益，在延長(zhǎng)創(chuàng)新藥市場(chǎng)銷售時(shí)間的同時(shí)，鼓勵(lì)仿制藥企業(yè)盡早進(jìn)行研發(fā)。根據(jù)《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期補(bǔ)償法》，新化學(xué)實(shí)體、補(bǔ)充的新藥申請(qǐng)和仿制藥都可享受不同期限的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。另外，兒童用藥和孤兒藥也可以獲得不同期限的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。

專利舞蹈

《生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與創(chuàng)新法案》（BPCIA）制定了一套用來解決原研藥企業(yè)與生物類似藥企業(yè)之間專利糾紛的制度。其規(guī)則非常復(fù)雜，包括了一連串要求生物類似藥企業(yè)與原研藥企業(yè)輪流執(zhí)行的動(dòng)作，這樣一來一回，非常像兩個(gè)人在跳舞，所以被稱為“專利舞蹈”。“專利舞蹈”大略可分為三個(gè)部分，分別是信息交換程序、專利范圍談判與訴訟、上市前通知。

根據(jù)BPCIA的規(guī)定，在原研生物藥獲準(zhǔn)上市銷售的4年后，F(xiàn)DA才可以接受生物類似藥申請(qǐng)，然后就觸發(fā)了“專利舞蹈”程序。FDA受理生物類似藥上市申請(qǐng)后20天內(nèi)，生物類似藥企業(yè)應(yīng)向原研藥企業(yè)提供一份申請(qǐng)副本以披露相關(guān)信息。原研藥企業(yè)在收到副本60天后，應(yīng)向生物類似藥生產(chǎn)企業(yè)提供一份被侵權(quán)專利清單和可許可專利清單。生物類似藥企業(yè)在收到專利清單60天后，應(yīng)向原研藥企業(yè)說明原研專利無效、不可執(zhí)行或不被侵犯，或者提供原研專利到期前不銷售該產(chǎn)品的聲明。原研藥企業(yè)可在收到聲明60天之內(nèi)做出回應(yīng)，表明是否接受生物類似藥企業(yè)的聲明及其原因。

在上述過程中，如果雙方達(dá)成共同確認(rèn)的專利清單，雙方可根據(jù)該清單的內(nèi)容進(jìn)行第一階段的訴訟；如果無法達(dá)成一致，雙方互換的清單中的一致部分就構(gòu)成了共同確認(rèn)的專利清單。此階段的訴訟并不影響FDA的上市審批。

下一步，生物類似藥企業(yè)應(yīng)在不遲于藥品上市180天前，向原研藥企業(yè)發(fā)出其進(jìn)入市場(chǎng)的意向通知。原研藥企業(yè)在收到上市通知之后，可以開始第二階段訴訟。訴訟內(nèi)容可以包括雙方在第一階段中已經(jīng)列出但沒有提起的訴訟，也可以包括原研藥企業(yè)后來再次取得的新的專利。

前面提到，原研藥企業(yè)為了盡可能延長(zhǎng)保護(hù)期，會(huì)申請(qǐng)多達(dá)幾十個(gè)專利，從而限制生物類似藥企業(yè)的進(jìn)入。如果等到生物類似藥被批準(zhǔn)上市后才提出專利訴訟，可能會(huì)影響生物類似藥的實(shí)際銷售時(shí)間。按照專利法的觀點(diǎn)（Bolar例外規(guī)則），在美國(guó)境內(nèi)，只有在未經(jīng)專利權(quán)人許可的情況下制造、使用、許諾銷售、銷售任何專利發(fā)明才構(gòu)成侵權(quán)，為向聯(lián)邦政府遞交注冊(cè)申請(qǐng)而實(shí)施的上述行為不構(gòu)成侵權(quán)。BPCIA規(guī)定的“專利舞蹈”使雙方在生物類似藥批準(zhǔn)上市前就可以提起訴訟，加速了專利訴訟的進(jìn)程，因而加快了生物類似藥上市的速度。另外，“專利舞蹈”實(shí)際上也給了生物類似藥企業(yè)一定的控制權(quán)，使其可以主動(dòng)提出專利訴訟并控制第一階段的專利訴訟范圍和第二階段的專利訴訟時(shí)間。但是，如果生物類似藥企業(yè)選擇不遵守“專利舞蹈”程序，原研藥企業(yè)可以立即提出訴訟，而生物類似藥企業(yè)則不能提出專利訴訟。如此，生物類似藥企業(yè)也就不能控制專利訴訟的范圍和時(shí)間，從而失去了提起專利訴訟的主動(dòng)權(quán)。

然而，這種“專利舞蹈”也成為一些生物類似藥企業(yè)進(jìn)入市場(chǎng)的障礙。“專利舞蹈”要求生物類似藥企業(yè)向競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手披露潛在的敏感性制造信息，而生物類似藥企業(yè)可能不愿這么做，尤其是當(dāng)他們?cè)诙鄠€(gè)不同市場(chǎng)上存在競(jìng)爭(zhēng)的時(shí)候。由于這種舞蹈是在幕后進(jìn)行的，原研藥企業(yè)可以采取各種措施來減慢“專利舞蹈”進(jìn)程，從而推遲生物類似藥進(jìn)入市場(chǎng)的時(shí)間。“專利舞蹈”是一種新的程序，一些生物類似藥企業(yè)寧愿跳過這一環(huán)節(jié)，直接提交產(chǎn)品的上市申請(qǐng)，并因此招致專利訴訟，然后在公開法庭上“碰碰運(yùn)氣”。