生物類似藥立項的關鍵考量因素

發布日期：2022-08-09 閱讀次數：11190 來源：中國醫藥報

摘要：

生物類似藥和一般化學仿制藥存在多方面差異。生物類似藥的立項除遵循一般化學仿制藥立項需考慮的要素和原則外，還需要關注產品復雜性、監管不確定性以及研發周期長、成本高等特點。

產品定位策略

目前，歐美成熟市場與新興市場中生物類似藥領域的競爭日趨激烈，研發熱點已經從結構簡單的重組蛋白藥物轉向了單抗、融合蛋白、胰島素類似物等結構復雜的生物藥，尤其是阿達木單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗、英夫利昔單抗等單抗類重磅產品。在國內，針對TNF-α、EGFR、VEGF、HER2等熱門靶點的單抗或融合蛋白類生物類似藥品種出現了扎堆申報現象，這可能會導致后續的同質化和過度競爭的問題，使得進度落后的企業投資回報達不到預期。因此，不同企業要根據自身優勢聚焦有市場競爭力的疾病治療領域，避免選擇過度熱門的靶點。另外，在研發立項之初，制定面向全球目標市場的開發策略尤為重要。例如，國內有企業同時在我國和美國開展貝伐珠單抗生物類似藥臨床試驗，采用了“中美雙報”注冊策略。

市場競爭

生物類似藥除與原研廠商爭奪市場外，還面臨同品種多個廠家扎堆研制和競爭的局面。同時，還需要考慮以下其他兩類品種的競爭。

一類是在歷史時期未按照生物類似藥監管途徑與原研產品進行質量、安全性、有效性的嚴格比對試驗，或未能驗證與原研產品具有高度生物相似性，在質量和成分上有差異，不能互相替代的仿制產品。2015年《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》出臺之前，國內有不少此類按新藥途徑申報的仿制產品，如依那西普的國內仿制產品益賽普（三生國健）、強克（上海賽金）和安百諾（海正藥業）。

另一類是改良型創新生物藥，是對已上市的原研生物藥進行長效化、靶向性、多功能性（多靶點）、給藥途徑改良等方面的升級，與原研生物藥及生物類似藥相比具有更佳的安全性、有效性或患者依從性等臨床優勢。原研廠商通過對原研藥進行進一步改良，在原研藥專利期結束之際，推出改良型的生物新藥，以維持其產品在市場中的領先地位，如羅氏的抗體偶聯藥物曲妥珠單抗-美坦新、皮下注射劑型利妥昔單抗/透明質酸酶、皮下注射劑型曲妥珠單抗/透明質酸酶。在國外，皮下注射劑可縮短注射時間、降低病床占有率、減少對醫護人員的使用，進而降低醫療費用，因此對同一藥品的靜脈注射劑型類似藥帶來明顯挑戰。

另外，原研藥廠商還會采用授權品牌生物類似藥的方式，來應對生物類似藥的沖擊。例如，羅氏為應對印度Dr.Reddy制藥公司的利妥昔單抗生物類似藥Reditux上市對其原研藥Rituxan帶來的沖擊，與印度本土藥企Emcure Pharmaceuticals合作，在印度當地生產第二個Rituxan品牌生物藥，以低價與生物類似藥Reditux競爭。

監管政策

監管機構對生物類似藥的監管政策仍處于發展變化階段，部分市場缺乏一致和清晰的注冊、監管路徑。歐洲藥品管理局最早于2001年開始建立生物類似藥監管體系，目前已形成系統完備的法規和監管體系。美國食品藥品管理局于2012年發布生物類似藥指導原則，且已批準了一些生物類似藥品種，相應的法規、指南和注冊審批體系還在持續完善中。我國藥品監管部門于2015年頒布《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》，標志著我國生物類似藥產業啟動，隨后相關品種的開發指南陸續發布；其他相關的法規指南也在完善中，這將逐漸減少監管的不確定性。

另外，在我國，其他行政制度也影響著生物類似藥的研發。例如，醫保控費壓力增加將鼓勵生物類似藥研發，以提高藥品的可及性；藥品上市許可持有人（MAH）制度的實施也擴大了生物類似藥的合同生產外包市場，推動了藥品的研發進程。

各個國家和地區政府對于生物類似藥可互換性要求的不一致性也是立項過程中需要認真考慮的問題。生物類似藥具有大分子結構，這決定了其難以做到與參照藥完全一致而實現臨床使用的完全互換。許多國家和地區通過立法明確了生物類似藥使用和互換的要求。目前，只有美國確定了生物類似藥可互換產品的定義，并對其提出了額外的技術要求，要求提供可以證明生物類似藥與參照藥轉換使用沒有臨床意義差異的額外臨床數據。歐盟的“可互換”概念是由醫生決定是否用某種具有相同治療目的的藥物替代另一種藥物，即轉換。醫生通過對生物類似藥的了解并結合患者的疾病發生發展情況，給予其合適的生物類似藥。我國尚未建立可互換生物類似藥的定義和額外的技術標準，目前主要由臨床醫生根據患者和生物類似藥的特點開具處方。

理論上，對原研生物藥產生積極反應的患者可以接受相應的生物類似藥，從而降低治療成本。經過多年使用，主要監管機構對于生物類似藥可互換性的有效性和安全性（主要是免疫原性和治療活性）的擔心已經大大減少，盡管如此，各監管機構的立場也尚未達到一致。這就要求在項目立項時，應根據不同監管機構對于可互換性的要求確定研究策略。

產品特性

生物類似藥具有分子量大、結構高度復雜的特點，其開發涉及多個層次的復雜過程，包括需高度受控的制造工藝開發、臨床前結構與功能和生物學活性評估、臨床療效和安全性（包括免疫原性）分析等。為確保與參照藥的高度相似性，應在生物類似藥開發的每一步開展與參照藥的頭對頭比對試驗，以證明其在質量、安全性和療效方面與參照藥沒有臨床意義上的差異。

生物類似藥開發的總體思路是以證明其與參照藥具有相似性的比對試驗為基礎，支持生物類似藥的安全、有效和質量可控。應采用逐步遞進的順序，分階段開展藥學、非臨床和臨床比對試驗。監管機構正是基于這一全面、逐步遞進的比較相似性研究的綜合證據來決定是否批準生物類似藥的上市許可。

與化藥仿制藥相比，生物類似藥的開發難度更高、生產工藝更為復雜、研發周期更長，因此研發成本也更高。此外，在市場推廣方面，生物類似藥需要更專業的醫生和患者教育以及更高的市場準入門檻。