生物類似藥立項(xiàng)的關(guān)鍵考量因素

發(fā)布日期：2022-08-09 閱讀次數(shù)：11118 來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)

摘要：

生物類似藥和一般化學(xué)仿制藥存在多方面差異。生物類似藥的立項(xiàng)除遵循一般化學(xué)仿制藥立項(xiàng)需考慮的要素和原則外，還需要關(guān)注產(chǎn)品復(fù)雜性、監(jiān)管不確定性以及研發(fā)周期長(zhǎng)、成本高等特點(diǎn)。

產(chǎn)品定位策略

目前，歐美成熟市場(chǎng)與新興市場(chǎng)中生物類似藥領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈，研發(fā)熱點(diǎn)已經(jīng)從結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的重組蛋白藥物轉(zhuǎn)向了單抗、融合蛋白、胰島素類似物等結(jié)構(gòu)復(fù)雜的生物藥，尤其是阿達(dá)木單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗、英夫利昔單抗等單抗類重磅產(chǎn)品。在國(guó)內(nèi)，針對(duì)TNF-α、EGFR、VEGF、HER2等熱門(mén)靶點(diǎn)的單抗或融合蛋白類生物類似藥品種出現(xiàn)了扎堆申報(bào)現(xiàn)象，這可能會(huì)導(dǎo)致后續(xù)的同質(zhì)化和過(guò)度競(jìng)爭(zhēng)的問(wèn)題，使得進(jìn)度落后的企業(yè)投資回報(bào)達(dá)不到預(yù)期。因此，不同企業(yè)要根據(jù)自身優(yōu)勢(shì)聚焦有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的疾病治療領(lǐng)域，避免選擇過(guò)度熱門(mén)的靶點(diǎn)。另外，在研發(fā)立項(xiàng)之初，制定面向全球目標(biāo)市場(chǎng)的開(kāi)發(fā)策略尤為重要。例如，國(guó)內(nèi)有企業(yè)同時(shí)在我國(guó)和美國(guó)開(kāi)展貝伐珠單抗生物類似藥臨床試驗(yàn)，采用了“中美雙報(bào)”注冊(cè)策略。

市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)

生物類似藥除與原研廠商爭(zhēng)奪市場(chǎng)外，還面臨同品種多個(gè)廠家扎堆研制和競(jìng)爭(zhēng)的局面。同時(shí)，還需要考慮以下其他兩類品種的競(jìng)爭(zhēng)。

一類是在歷史時(shí)期未按照生物類似藥監(jiān)管途徑與原研產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量、安全性、有效性的嚴(yán)格比對(duì)試驗(yàn)，或未能驗(yàn)證與原研產(chǎn)品具有高度生物相似性，在質(zhì)量和成分上有差異，不能互相替代的仿制產(chǎn)品。2015年《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》出臺(tái)之前，國(guó)內(nèi)有不少此類按新藥途徑申報(bào)的仿制產(chǎn)品，如依那西普的國(guó)內(nèi)仿制產(chǎn)品益賽普（三生國(guó)健）、強(qiáng)克（上海賽金）和安百諾（海正藥業(yè)）。

另一類是改良型創(chuàng)新生物藥，是對(duì)已上市的原研生物藥進(jìn)行長(zhǎng)效化、靶向性、多功能性（多靶點(diǎn)）、給藥途徑改良等方面的升級(jí)，與原研生物藥及生物類似藥相比具有更佳的安全性、有效性或患者依從性等臨床優(yōu)勢(shì)。原研廠商通過(guò)對(duì)原研藥進(jìn)行進(jìn)一步改良，在原研藥專利期結(jié)束之際，推出改良型的生物新藥，以維持其產(chǎn)品在市場(chǎng)中的領(lǐng)先地位，如羅氏的抗體偶聯(lián)藥物曲妥珠單抗-美坦新、皮下注射劑型利妥昔單抗/透明質(zhì)酸酶、皮下注射劑型曲妥珠單抗/透明質(zhì)酸酶。在國(guó)外，皮下注射劑可縮短注射時(shí)間、降低病床占有率、減少對(duì)醫(yī)護(hù)人員的使用，進(jìn)而降低醫(yī)療費(fèi)用，因此對(duì)同一藥品的靜脈注射劑型類似藥帶來(lái)明顯挑戰(zhàn)。

另外，原研藥廠商還會(huì)采用授權(quán)品牌生物類似藥的方式，來(lái)應(yīng)對(duì)生物類似藥的沖擊。例如，羅氏為應(yīng)對(duì)印度Dr.Reddy制藥公司的利妥昔單抗生物類似藥Reditux上市對(duì)其原研藥Rituxan帶來(lái)的沖擊，與印度本土藥企Emcure Pharmaceuticals合作，在印度當(dāng)?shù)厣a(chǎn)第二個(gè)Rituxan品牌生物藥，以低價(jià)與生物類似藥Reditux競(jìng)爭(zhēng)。

監(jiān)管政策

監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)生物類似藥的監(jiān)管政策仍處于發(fā)展變化階段，部分市場(chǎng)缺乏一致和清晰的注冊(cè)、監(jiān)管路徑。歐洲藥品管理局最早于2001年開(kāi)始建立生物類似藥監(jiān)管體系，目前已形成系統(tǒng)完備的法規(guī)和監(jiān)管體系。美國(guó)食品藥品管理局于2012年發(fā)布生物類似藥指導(dǎo)原則，且已批準(zhǔn)了一些生物類似藥品種，相應(yīng)的法規(guī)、指南和注冊(cè)審批體系還在持續(xù)完善中。我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)于2015年頒布《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，標(biāo)志著我國(guó)生物類似藥產(chǎn)業(yè)啟動(dòng)，隨后相關(guān)品種的開(kāi)發(fā)指南陸續(xù)發(fā)布；其他相關(guān)的法規(guī)指南也在完善中，這將逐漸減少監(jiān)管的不確定性。

另外，在我國(guó)，其他行政制度也影響著生物類似藥的研發(fā)。例如，醫(yī)保控費(fèi)壓力增加將鼓勵(lì)生物類似藥研發(fā)，以提高藥品的可及性；藥品上市許可持有人（MAH）制度的實(shí)施也擴(kuò)大了生物類似藥的合同生產(chǎn)外包市場(chǎng)，推動(dòng)了藥品的研發(fā)進(jìn)程。

各個(gè)國(guó)家和地區(qū)政府對(duì)于生物類似藥可互換性要求的不一致性也是立項(xiàng)過(guò)程中需要認(rèn)真考慮的問(wèn)題。生物類似藥具有大分子結(jié)構(gòu)，這決定了其難以做到與參照藥完全一致而實(shí)現(xiàn)臨床使用的完全互換。許多國(guó)家和地區(qū)通過(guò)立法明確了生物類似藥使用和互換的要求。目前，只有美國(guó)確定了生物類似藥可互換產(chǎn)品的定義，并對(duì)其提出了額外的技術(shù)要求，要求提供可以證明生物類似藥與參照藥轉(zhuǎn)換使用沒(méi)有臨床意義差異的額外臨床數(shù)據(jù)。歐盟的“可互換”概念是由醫(yī)生決定是否用某種具有相同治療目的的藥物替代另一種藥物，即轉(zhuǎn)換。醫(yī)生通過(guò)對(duì)生物類似藥的了解并結(jié)合患者的疾病發(fā)生發(fā)展情況，給予其合適的生物類似藥。我國(guó)尚未建立可互換生物類似藥的定義和額外的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，目前主要由臨床醫(yī)生根據(jù)患者和生物類似藥的特點(diǎn)開(kāi)具處方。

理論上，對(duì)原研生物藥產(chǎn)生積極反應(yīng)的患者可以接受相應(yīng)的生物類似藥，從而降低治療成本。經(jīng)過(guò)多年使用，主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于生物類似藥可互換性的有效性和安全性（主要是免疫原性和治療活性）的擔(dān)心已經(jīng)大大減少，盡管如此，各監(jiān)管機(jī)構(gòu)的立場(chǎng)也尚未達(dá)到一致。這就要求在項(xiàng)目立項(xiàng)時(shí)，應(yīng)根據(jù)不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于可互換性的要求確定研究策略。

產(chǎn)品特性

生物類似藥具有分子量大、結(jié)構(gòu)高度復(fù)雜的特點(diǎn)，其開(kāi)發(fā)涉及多個(gè)層次的復(fù)雜過(guò)程，包括需高度受控的制造工藝開(kāi)發(fā)、臨床前結(jié)構(gòu)與功能和生物學(xué)活性評(píng)估、臨床療效和安全性（包括免疫原性）分析等。為確保與參照藥的高度相似性，應(yīng)在生物類似藥開(kāi)發(fā)的每一步開(kāi)展與參照藥的頭對(duì)頭比對(duì)試驗(yàn)，以證明其在質(zhì)量、安全性和療效方面與參照藥沒(méi)有臨床意義上的差異。

生物類似藥開(kāi)發(fā)的總體思路是以證明其與參照藥具有相似性的比對(duì)試驗(yàn)為基礎(chǔ)，支持生物類似藥的安全、有效和質(zhì)量可控。應(yīng)采用逐步遞進(jìn)的順序，分階段開(kāi)展藥學(xué)、非臨床和臨床比對(duì)試驗(yàn)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)正是基于這一全面、逐步遞進(jìn)的比較相似性研究的綜合證據(jù)來(lái)決定是否批準(zhǔn)生物類似藥的上市許可。

與化藥仿制藥相比，生物類似藥的開(kāi)發(fā)難度更高、生產(chǎn)工藝更為復(fù)雜、研發(fā)周期更長(zhǎng)，因此研發(fā)成本也更高。此外，在市場(chǎng)推廣方面，生物類似藥需要更專業(yè)的醫(yī)生和患者教育以及更高的市場(chǎng)準(zhǔn)入門(mén)檻。