新型偶聯(lián)藥物研發(fā)多“管”齊下

發(fā)布日期：2022-08-08 閱讀次數(shù)：11427 來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)

摘要：

隨著2019年以來(lái)全球范圍內(nèi)多款抗體偶聯(lián)藥物（ADC）相繼獲批，偶聯(lián)藥物已發(fā)展為制藥行業(yè)最熱門(mén)的賽道之一。除了傳統(tǒng)的ADC藥物以外，多肽偶聯(lián)藥物（PDC）、抗體-放射性核素偶聯(lián)物（ARC）、抗體-光敏劑偶聯(lián)物（APC）、抗體-細(xì)菌外毒素偶聯(lián)物（AExC）、抗體-生物聚合物偶聯(lián)物（ABC）、抗體-酶偶聯(lián)物（AEC）、抗體-免疫刺激偶聯(lián)物（ISAC）、抗體-細(xì)胞偶聯(lián)物（ACC）、抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）、抗體-降解子偶聯(lián)物（ADeC）等新型偶聯(lián)藥物（NDC）的全球研發(fā)熱度也很高（全球偶聯(lián)藥物研發(fā)管線(xiàn)情況統(tǒng)計(jì)詳見(jiàn)表）。

PDC

PDC由連接子、歸巢肽以及具有細(xì)胞毒性的有效載荷構(gòu)成，靶向肽可以特異性靶向腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的蛋白受體從而傳遞細(xì)胞毒素，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。相比于目前已上市ADC藥物，PDC藥物具有分子量小、腫瘤穿透性強(qiáng)、免疫原性低、利用固相合成法可大規(guī)模合成、生產(chǎn)成本不高、藥代動(dòng)力學(xué)相對(duì)較好等特點(diǎn)。

從研發(fā)管線(xiàn)上看，目前該領(lǐng)域最高研發(fā)階段為Ⅲ期臨床試驗(yàn)，代表藥物有由加拿大AngioChem公司和我國(guó)藥企盛諾基聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Paclitaxel trevatide（SNG1005）、由美國(guó)Aeterna Zentaris公司和國(guó)藥一心聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Zoptarelin doxorubicin（AEZS-108）。SNG1005是一款穿透血腦的多肽藥物偶聯(lián)物，由紫杉醇與氨基酸短肽偶聯(lián)得到，能夠?qū)⒆仙即继禺愋赃f送至腦部。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在治療乳腺癌腦軟膜轉(zhuǎn)移癌和復(fù)發(fā)性乳腺癌腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移癌中，SNG1005都顯示出積極的臨床治療效果。AEZS-108是促黃體激素釋放激素（LHRH）激動(dòng)劑與阿霉素的結(jié)合物，目前正在去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

ARC

ARC的代表藥物有日本IDEC公司研發(fā)的Ibritumomab tiuxetan（Zevalin）。Zevalin將攜帶放射性核素的抗CD20單抗藥物注入患者體內(nèi)后，會(huì)與表達(dá)CD20的成熟B細(xì)胞和B細(xì)胞腫瘤細(xì)胞結(jié)合，通過(guò)放射性核素釋放的放射線(xiàn)來(lái)殺死這些細(xì)胞。此外，由美國(guó)ImmunoGen公司和中美華東聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Mirvetuximab soravtansine（MIRV)也是ARC代表藥物之一。該藥物與葉酸受體（FRα）結(jié)合后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)部，攜帶的細(xì)胞毒性分子DM4便可抑制癌細(xì)胞的有絲分裂，達(dá)到治療癌癥的效果。MIRV被開(kāi)發(fā)用于治療FRα高表達(dá)的鉑類(lèi)耐藥卵巢癌，屬于創(chuàng)新藥。

APC

APC的代表藥物是由日本樂(lè)天醫(yī)療公司開(kāi)發(fā)的Cetuximab sarotalocan（Akalux），于2020年9月獲日本厚生勞動(dòng)省加速批準(zhǔn)。Akalux是由西妥昔單抗與IRDye700DX構(gòu)成的抗體偶聯(lián)藥物，可靶向表皮生長(zhǎng)因子受體，用于不可切除的局部晚期或局部復(fù)發(fā)性頭頸癌治療，為全球首個(gè)獲批的光免疫療法藥物。

AExC

AExC的代表藥物是阿斯利康的Moxetumomab pasudotox，是CD22的單克隆抗體和假單孢菌外毒素（PE38）的偶聯(lián)物，已被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于毛細(xì)胞白血病（HCL）的治療。另一個(gè)代表藥物是瑞士藥企ADC Therapeutics開(kāi)發(fā)的Loncastuximab tesirine，由人源化抗CD19抗體和Pyrrolobenzodiazepine二聚體毒素SG3199組成，2021年4月獲得FDA批準(zhǔn)用于治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。

ABC

ABC的代表藥物是由美國(guó)Kodiak Sciences公司開(kāi)發(fā)的KSI-301。KSI-301是基于該公司專(zhuān)有的ABC技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一種新型抗VEGF生物制劑，被設(shè)計(jì)用于延長(zhǎng)藥物在眼組織內(nèi)的持續(xù)時(shí)間，以此提高療效、減少注射次數(shù)。2022年2月，Kodiak Sciences公布濕性年齡相關(guān)黃斑變性KSI-301首個(gè)注冊(cè)臨床試驗(yàn)DAZZLE數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，該藥物對(duì)于視力矯正較阿柏西普未顯示非劣，未達(dá)到臨床終點(diǎn)。Kodiak Sciences研究人員分析認(rèn)為，此次臨床試驗(yàn)失敗的一個(gè)重要原因是方案用藥間隔時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。

AEC

AEC的代表藥物為加拿大Helix BioPharma公司開(kāi)發(fā)的靶向CEACAM6（在多種上皮惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)）的L-DOS47。L-DOS47是基于該公司DOS47技術(shù)開(kāi)發(fā)的第一個(gè)靶向治療免疫偶聯(lián)物，包括一種高度專(zhuān)業(yè)化的駱駝衍生單域抗體。其中，脲酶成分將天然存在的尿素酶促轉(zhuǎn)化為氨，目前正在開(kāi)發(fā)用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌。

ISAC

ISAC的代表藥物是由美國(guó)公司Bolt Biotherapeut ics開(kāi)發(fā)的BDC-1001。該藥物由抗HER-2曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥，通過(guò)非可降解連接子與TLR 7/8雙激動(dòng)劑偶聯(lián)，用于治療HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤。2021年12月，Bolt Therapeutics在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)上公布了BDC-1001的1/2期臨床數(shù)據(jù)：在40例可評(píng)估患者中，1例PR（部分緩解），12例SD（疾病穩(wěn)定），ORR（總緩解率）僅2.5%，DCR（疾病控制率）為32.5%。

ACC

ACC的代表藥物是基于美國(guó)Acepodia公司開(kāi)發(fā)的ACE1702，目前該藥物處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。在體內(nèi)和體外研究中，ACE1702均顯示出增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞殺傷活性。在GLP毒理學(xué)研究中，ACE1702也保持了良好的安全性。

AOC

AOC的代表藥物是由美國(guó)Avidity Biosciences公司開(kāi)發(fā)的AOC-1001。該藥物結(jié)合了單克隆抗體的組織選擇性和寡核苷酸治療方法的精確性，克服了阻礙寡核苷酸傳遞的障礙和靶向疾病的遺傳驅(qū)動(dòng)因素，用于治療罕見(jiàn)的肌肉疾病和其他嚴(yán)重疾病。進(jìn)入臨床試驗(yàn)的AOC-1001由3部分組成：靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（Tf R1）的全長(zhǎng)單抗、連接子、靶向DMPK mRNA的siRNA。

ADeC

ADeC目前處于早期研發(fā)階段。其技術(shù)原理是將蛋白質(zhì)降解劑作為有細(xì)胞毒性的小分子藥物，兼具ADC的腫瘤特異性和PROTAC分子（蛋白水解靶向嵌合分子）催化劑量下對(duì)低表達(dá)的適用性，用于治療實(shí)體瘤。代表藥物是由韓國(guó)Orum Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的ORM-5029。