新型偶聯藥物研發多“管”齊下

發布日期：2022-08-08 閱讀次數：11355 來源：中國醫藥報

摘要：

隨著2019年以來全球范圍內多款抗體偶聯藥物（ADC）相繼獲批，偶聯藥物已發展為制藥行業最熱門的賽道之一。除了傳統的ADC藥物以外，多肽偶聯藥物（PDC）、抗體-放射性核素偶聯物（ARC）、抗體-光敏劑偶聯物（APC）、抗體-細菌外毒素偶聯物（AExC）、抗體-生物聚合物偶聯物（ABC）、抗體-酶偶聯物（AEC）、抗體-免疫刺激偶聯物（ISAC）、抗體-細胞偶聯物（ACC）、抗體-寡核苷酸偶聯物（AOC）、抗體-降解子偶聯物（ADeC）等新型偶聯藥物（NDC）的全球研發熱度也很高（全球偶聯藥物研發管線情況統計詳見表）。

PDC

PDC由連接子、歸巢肽以及具有細胞毒性的有效載荷構成，靶向肽可以特異性靶向腫瘤細胞表面過表達的蛋白受體從而傳遞細胞毒素，誘導腫瘤細胞凋亡。相比于目前已上市ADC藥物，PDC藥物具有分子量小、腫瘤穿透性強、免疫原性低、利用固相合成法可大規模合成、生產成本不高、藥代動力學相對較好等特點。

從研發管線上看，目前該領域最高研發階段為Ⅲ期臨床試驗，代表藥物有由加拿大AngioChem公司和我國藥企盛諾基聯合開發的Paclitaxel trevatide（SNG1005）、由美國Aeterna Zentaris公司和國藥一心聯合開發的Zoptarelin doxorubicin（AEZS-108）。SNG1005是一款穿透血腦的多肽藥物偶聯物，由紫杉醇與氨基酸短肽偶聯得到，能夠將紫杉醇特異性遞送至腦部。Ⅱ期臨床試驗結果顯示，在治療乳腺癌腦軟膜轉移癌和復發性乳腺癌腦實質轉移癌中，SNG1005都顯示出積極的臨床治療效果。AEZS-108是促黃體激素釋放激素（LHRH）激動劑與阿霉素的結合物，目前正在去勢抵抗性前列腺癌患者中進行臨床試驗。

ARC

ARC的代表藥物有日本IDEC公司研發的Ibritumomab tiuxetan（Zevalin）。Zevalin將攜帶放射性核素的抗CD20單抗藥物注入患者體內后，會與表達CD20的成熟B細胞和B細胞腫瘤細胞結合，通過放射性核素釋放的放射線來殺死這些細胞。此外，由美國ImmunoGen公司和中美華東聯合開發的Mirvetuximab soravtansine（MIRV)也是ARC代表藥物之一。該藥物與葉酸受體（FRα）結合后轉移到細胞內部，攜帶的細胞毒性分子DM4便可抑制癌細胞的有絲分裂，達到治療癌癥的效果。MIRV被開發用于治療FRα高表達的鉑類耐藥卵巢癌，屬于創新藥。

APC

APC的代表藥物是由日本樂天醫療公司開發的Cetuximab sarotalocan（Akalux），于2020年9月獲日本厚生勞動省加速批準。Akalux是由西妥昔單抗與IRDye700DX構成的抗體偶聯藥物，可靶向表皮生長因子受體，用于不可切除的局部晚期或局部復發性頭頸癌治療，為全球首個獲批的光免疫療法藥物。

AExC

AExC的代表藥物是阿斯利康的Moxetumomab pasudotox，是CD22的單克隆抗體和假單孢菌外毒素（PE38）的偶聯物，已被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于毛細胞白血病（HCL）的治療。另一個代表藥物是瑞士藥企ADC Therapeutics開發的Loncastuximab tesirine，由人源化抗CD19抗體和Pyrrolobenzodiazepine二聚體毒素SG3199組成，2021年4月獲得FDA批準用于治療彌漫性大B細胞淋巴瘤。

ABC

ABC的代表藥物是由美國Kodiak Sciences公司開發的KSI-301。KSI-301是基于該公司專有的ABC技術平臺開發的一種新型抗VEGF生物制劑，被設計用于延長藥物在眼組織內的持續時間，以此提高療效、減少注射次數。2022年2月，Kodiak Sciences公布濕性年齡相關黃斑變性KSI-301首個注冊臨床試驗DAZZLE數據，結果顯示，該藥物對于視力矯正較阿柏西普未顯示非劣，未達到臨床終點。Kodiak Sciences研究人員分析認為，此次臨床試驗失敗的一個重要原因是方案用藥間隔時間過長。

AEC

AEC的代表藥物為加拿大Helix BioPharma公司開發的靶向CEACAM6（在多種上皮惡性腫瘤中過表達）的L-DOS47。L-DOS47是基于該公司DOS47技術開發的第一個靶向治療免疫偶聯物，包括一種高度專業化的駱駝衍生單域抗體。其中，脲酶成分將天然存在的尿素酶促轉化為氨，目前正在開發用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌。

ISAC

ISAC的代表藥物是由美國公司Bolt Biotherapeut ics開發的BDC-1001。該藥物由抗HER-2曲妥珠單抗生物類似藥，通過非可降解連接子與TLR 7/8雙激動劑偶聯，用于治療HER2陽性實體瘤。2021年12月，Bolt Therapeutics在歐洲腫瘤內科學會年會上公布了BDC-1001的1/2期臨床數據：在40例可評估患者中，1例PR（部分緩解），12例SD（疾病穩定），ORR（總緩解率）僅2.5%，DCR（疾病控制率）為32.5%。

ACC

ACC的代表藥物是基于美國Acepodia公司開發的ACE1702，目前該藥物處于Ⅰ期臨床試驗階段。在體內和體外研究中，ACE1702均顯示出增強腫瘤細胞殺傷活性。在GLP毒理學研究中，ACE1702也保持了良好的安全性。

AOC

AOC的代表藥物是由美國Avidity Biosciences公司開發的AOC-1001。該藥物結合了單克隆抗體的組織選擇性和寡核苷酸治療方法的精確性，克服了阻礙寡核苷酸傳遞的障礙和靶向疾病的遺傳驅動因素，用于治療罕見的肌肉疾病和其他嚴重疾病。進入臨床試驗的AOC-1001由3部分組成：靶向轉鐵蛋白受體1（Tf R1）的全長單抗、連接子、靶向DMPK mRNA的siRNA。

ADeC

ADeC目前處于早期研發階段。其技術原理是將蛋白質降解劑作為有細胞毒性的小分子藥物，兼具ADC的腫瘤特異性和PROTAC分子（蛋白水解靶向嵌合分子）催化劑量下對低表達的適用性，用于治療實體瘤。代表藥物是由韓國Orum Therapeutics公司開發的ORM-5029。