為傳統體外診斷提供數字化輔助

——AI技術在體外診斷產品中的應用及審評思考

發布日期：2022-08-04 閱讀次數：11213 來源：中國醫藥報

摘要：

人工智能（AI）是計算機科學領域的頂尖技術之一。伴隨著神經網絡、深度學習、圖像識別等關鍵技術取得突破性進展，新一輪AI技術正逐漸從感知智能、計算智能向認知智能領域跨越。

近年來，醫療領域的數字化進程不斷向縱深推進，AI技術正逐漸用于優化傳統醫療技術。值得關注的是，AI技術在體外診斷產品中的應用已得到廣泛研究，一些以基于深度學習的AI技術為原理的產品已經基本定型，部分已完成臨床研究。

部分人工智能體外診斷產品概況

筆者就AI技術在血細胞形態鑒別、宮頸癌篩查、病理檢測等領域的應用情況介紹如下。

外周血細胞圖像輔助識別軟件

血細胞形態是血液病診斷分型的實驗室檢查基本指標之一。其中，白細胞計數及分類是血細胞形態分析的重要內容，對于疾病診斷非常重要。白細胞異常通常與疾病相關，如在炎性和感染性疾?。ㄈ绮《靖腥荆┑母鞣N免疫刺激下，以及在腫瘤疾病（如白血病或淋巴瘤）的影響下，人體內可能會出現數量不等的形態異常的淋巴細胞。

臨床上，血細胞形態的鑒別與計數是一項技術含量較高且耗時較長的工作。隨著技術的進步，一些血液分析儀器能夠較精確地對白細胞進行計數并分類。不過，若檢測樣本中存在異常白細胞，利用血液分析儀進行細胞分析時會出現計數異常的情況。此時就需要采用人工方法，通過對血液樣本進行涂片再對白細胞進行分類及計數。

在臨床檢驗過程中，針對血常規異常并需要進行復檢的病例樣本，以及臨床上懷疑患有血液系統疾病的病例樣本，在技術人員進行血涂片鏡檢的同時，基于AI技術的外周血細胞圖像輔助識別軟件的應用，將能有效提高技術人員對各類白細胞識別的準確度，從而提高其工作效率。

對于上述臨床預期適用場景，北京一家科技公司開發了外周血細胞圖像輔助識別軟件。該軟件采用AI深度學習技術，能夠先對外周血細胞圖像進行預處理，然后調用AI算法引擎，對圖像進行分割、識別，最后輸出分析結果。該產品可識別6種正常白細胞（中性桿狀核粒細胞、中性分葉核粒細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞），以及3種異常細胞（異常白細胞、染色失敗細胞、涂抹細胞）。臨床研究顯示，與未使用該軟件的對照組相比，使用該軟件的試驗組在細胞識別準確度方面具有顯著優勢。

目前，該產品處于技術審評階段，關于該產品臨床試驗過程與臨床預期使用場景是否相符，以及產品臨床試驗入組病例是否涵蓋臨床常見的白細胞異常病例等問題，仍需要進一步確認。

宮頸細胞學圖像計算機輔助分析軟件

宮頸癌一直是威脅女性身體健康的一大“殺手”。近年來，隨著宮頸癌致病因素、發病機制、診斷和治療方法等相關研究的不斷推進，人們已經普遍達成共識——HPV感染是宮頸癌的主要致病因素之一。也正因如此，宮頸癌在一定程度上是一種可預測、可預防的腫瘤。因此，尋找一種簡單快速、結果可靠的宮頸癌篩查方法，對于早期發現癌前病變非常重要。

宮頸細胞學技術是一種受到廣泛認可、接受度較高的宮頸癌篩查技術。其中，液基薄層細胞制片技術（TCT）是目前臨床上使用較多的一種宮頸癌篩查技術，廣泛應用于細胞學檢查。然而，在實際應用過程中，臨床醫生發現該技術存在一些不足，如對于檢查結果，一般為病理科醫師進行判讀，主觀性較強，判讀的準確度與醫師經驗密切相關；細胞學檢查報告生成周期較長，患者在等待過程中可能會承擔不必要的生理和心理壓力。

隨著數字病理學技術的發展，研究人員實現將宮頸液基細胞學制片掃描為宮頸液基細胞學數字病理圖像。病理科醫師借助基于AI技術的宮頸細胞學計算機輔助分析軟件，對細胞學檢查結果進行分析判讀，有效避免常規檢查中人為主觀因素對檢查結果的影響，從而提高判讀的敏感度及準確度；同時，該類輔助分析軟件的應用也有助于提高判讀速度，避免患者忍受漫長等待，提高患者在就醫過程的舒適度和滿意度。

由南京一家公司自主開發的宮頸細胞學輔助分析系統，就是為適用上述臨床應用場景而開發的產品，目前已進入技術審評環節。該產品采用深度卷積神經網絡算法，能夠對影像中細胞的細胞核部分進行分割，再利用細胞核位置選取得到細胞的小圖像塊，然后通過對細胞小圖像塊進行圖像分類，實現對宮頸細胞學病理影像中異常細胞的計數和定位識別功能，最后通過決策算法，對細胞小圖像塊的分類結果進行分析，從而實現宮頸癌細胞學檢查輔助診斷功能。

目前，關于是否需要對宮頸細胞學不同病變細胞種類（包括HSIL、LSIL等7種）的標記準確度進行統計分析，以及在軟件輔助閱片模式下閱片醫師對單獨的軟件判讀結果如何更改等問題，仍需要進一步確認。

病理圖像計算機輔助分析軟件

病理圖像AI分析與數字病理學的發展密切相關。近年來興起的數字病理學，是指將計算機和網絡技術應用于病理學領域，其核心技術包括全視野數字切片掃描與病理圖像分析算法。

全視野數字切片掃描技術是一種將現代數字系統與傳統光學放大裝置相結合的技術，其通過全自動顯微鏡掃描采集高分辨數字圖像，再應用計算機對得到的圖像自動進行高精度、多視野拼接等處理，對病理圖像的形狀、大小和顏色等信息進行量化，從而得到數字切片。數字切片可用于圖像檢索、模式識別、計算機學習和深度學習，有助于為計算機輔助診斷系統(CAD)數學模型的建立奠定基礎。需要注意的是，全視野數字切片掃描結果往往包含大量復雜、冗余的信息，研究者需要篩選信息，挖掘特征數據，才能根據特征提取的結果進一步作出病理診斷。

目前，病理圖像分析算法主要包括支持向量機、AdaBoost和深度卷積神經網絡等，用于完成特征提取、檢測和分割、分類和分級任務等。

對于常規病理檢測病例，疲勞閱片、主觀差異性等因素往往會導致病理醫師的診斷準確率降低，從而導致對病例誤診甚至誤治。AI病理分析軟件憑借其獨特優勢，有望在臨床應用中有效解決上述問題。目前，我國尚無成熟的AI病理圖像計算機分析系統。

2021年9月，美國食品藥品管理局(FDA)授予Paige.AI公司的AI前列腺癌診斷系統（Paige Pr ostate）上市許可。該產品預期用途為基于全視野數字切片掃描技術，輔助病理醫師檢測前列腺活檢切片圖像中有較大可能存在癌癥的重點區域，尤其是那些在初次檢測中沒有發現的目標區域，以便進一步評估。該產品臨床研究結果顯示，病理醫師使用該產品后，診斷結果假陰性率減少了70%，假陽性率減少了24%。

產品審評要點

在基于AI技術的體外診斷產品的審評方面，應重點關注以下三方面。

臨床預期用途

隨著AI技術的發展及其在臨床的廣泛應用，在充分考慮產品臨床應用的風險與受益的前提下，上述基于AI技術的體外診斷產品預期用途應均為輔助臨床相關操作人員對檢查結果進行判讀，而該類產品的判定結果不應單獨作為病例檢查結果的判定依據。

臨床試驗評價指標

為了充分確認基于AI技術的體外診斷產品的預期用途，建議在臨床試驗中采用優效性設計或非劣效性設計。該類產品臨床試驗一般采用獨立的專家組判讀結果作為“金標準”，使用試驗軟件的研究者與不使用軟件的研究者應同時將試驗結果與“金標準”進行比對。

申請人應通過臨床試驗確認，與未使用軟件相比，使用軟件的試驗組在結果判讀的靈敏度、特異性、準確度等方面具有顯著優勢；或者能夠確認，與未使用軟件相比，使用軟件的試驗組在結果判讀的靈敏度、特異性、準確性等方面非劣效，但是在判讀時間或其他方面具有顯著優勢。

配合使用的試劑及儀器

體外診斷產品的應用離不開體外診斷試劑與配套儀器，如一個完整的病理學試驗需要免疫組化試劑、病理切片掃描儀等。因此，在臨床研究及應用過程中使用基于AI技術的體外診斷分析系統時，應充分考慮并準備與其配套使用的試劑及儀器，且未經驗證的試劑及儀器不能與分析系統聯合使用。