淺析腸息肉輔助診斷軟件臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

發(fā)布日期：2022-07-27 閱讀次數(shù)：11611 來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)

摘要：

腸息肉輔助診斷軟件（以下簡(jiǎn)稱腸息肉AI）是一類利用深度學(xué)習(xí)算法，在內(nèi)鏡檢查過(guò)程中實(shí)時(shí)識(shí)別結(jié)直腸息肉的輔助診斷軟件。腸息肉AI的應(yīng)用可有效提高內(nèi)鏡醫(yī)師在結(jié)直腸鏡檢查中息肉的檢出率，相當(dāng)于內(nèi)鏡醫(yī)師的“第三只眼”，有助于達(dá)到結(jié)直腸癌早發(fā)現(xiàn)、早治療的目的，尤其適用于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)以及經(jīng)驗(yàn)相對(duì)不足的內(nèi)鏡醫(yī)師。目前，腸息肉AI產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是深度學(xué)習(xí)輔助診斷軟件研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。

兼顧準(zhǔn)確度與優(yōu)效性

從檢測(cè)對(duì)象來(lái)看，腸息肉AI是對(duì)目標(biāo)疾病病灶進(jìn)行輔助檢測(cè)的產(chǎn)品。根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心于2019年7月發(fā)布的《深度學(xué)習(xí)輔助決策醫(yī)療器械軟件審評(píng)要點(diǎn)》，以及于今年5月發(fā)布的一則題為《基于深度學(xué)習(xí)的計(jì)算機(jī)輔助決策產(chǎn)品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型如何考慮》的共性問(wèn)題解答，對(duì)于此類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)，建議采用對(duì)照設(shè)計(jì)，其中試驗(yàn)組為醫(yī)師與申報(bào)產(chǎn)品共同檢測(cè)，對(duì)照組則為傳統(tǒng)檢測(cè)診斷方法（如臨床醫(yī)師的閱片/綜合診斷）。在主要評(píng)價(jià)指標(biāo)設(shè)置方面，應(yīng)考慮診斷準(zhǔn)確度指標(biāo)；同時(shí)，為體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床價(jià)值，應(yīng)采用優(yōu)效性檢驗(yàn)。因此，腸息肉AI的臨床試驗(yàn)應(yīng)采用“AI+人＞人”的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

與常規(guī)病灶輔助檢測(cè)產(chǎn)品不同，腸息肉AI為實(shí)時(shí)檢測(cè)診斷產(chǎn)品，用于對(duì)結(jié)直腸息肉進(jìn)行實(shí)時(shí)識(shí)別。在電子腸鏡檢查過(guò)程中，患者的結(jié)直腸息肉，尤其是可疑的腺瘤性息肉，往往會(huì)被內(nèi)鏡醫(yī)師摘除。由于患者的疾病狀態(tài)在檢查過(guò)程中會(huì)不斷發(fā)生變化，腸息肉AI臨床試驗(yàn)無(wú)法像傳統(tǒng)病灶輔助檢測(cè)產(chǎn)品一樣采用嚴(yán)格意義上的配對(duì)診斷試驗(yàn)設(shè)計(jì)，而一般是以平行對(duì)照設(shè)計(jì)為主，并評(píng)價(jià)研究者聯(lián)合申報(bào)產(chǎn)品的病灶診斷水平是否優(yōu)于傳統(tǒng)腸鏡檢查手段。

兩類臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)各有利弊

從目前已有的文獻(xiàn)報(bào)告及產(chǎn)品申報(bào)情況來(lái)看，腸息肉AI產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要分為兩種：傳統(tǒng)平行對(duì)照和平行序貫對(duì)照。

傳統(tǒng)平行對(duì)照設(shè)計(jì)

該類臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是把研究者聯(lián)合申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行腸鏡檢查作為試驗(yàn)組，把傳統(tǒng)腸鏡檢查作為對(duì)照組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)一般為息肉（或腺瘤）檢出率。若試驗(yàn)組的息肉（或腺瘤）檢出率在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上優(yōu)于對(duì)照組，則表明產(chǎn)品具有一定的臨床價(jià)值。

在傳統(tǒng)平行對(duì)照臨床試驗(yàn)中，每例受試者僅進(jìn)行1次電子腸鏡檢查，受試者依從性往往較高，且試驗(yàn)操作與臨床實(shí)際診療流程基本相符，研究者的接受程度也較高，因此傳統(tǒng)平行對(duì)照是目前大部分文獻(xiàn)以及產(chǎn)品申報(bào)采用的主流試驗(yàn)設(shè)計(jì)方式之一。

傳統(tǒng)平行對(duì)照試驗(yàn)盡管可操作性較好，但在產(chǎn)品評(píng)價(jià)上存在一些難以避免的固有偏倚。例如，傳統(tǒng)平行對(duì)照設(shè)計(jì)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)一般為息肉（或腺瘤）檢出率，而該檢出率往往受發(fā)病率及研究者診療水平的影響較大。雖然該臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可采用分層區(qū)組隨機(jī)法，以盡量使試驗(yàn)組及對(duì)照組受試者的發(fā)病率趨于相同，但組間研究者經(jīng)驗(yàn)水平差異帶來(lái)的試驗(yàn)偏倚仍無(wú)法避免。因此，傳統(tǒng)平行對(duì)照設(shè)計(jì)得出的優(yōu)效性結(jié)果可能帶有研究者經(jīng)驗(yàn)水平的混雜因素，且試驗(yàn)結(jié)果可能存在較為顯著的中心效應(yīng)。另外，大樣本臨床試驗(yàn)及薈萃分析均顯示，我國(guó)目前通過(guò)傳統(tǒng)電子腸鏡檢查的息肉（或腺瘤）檢出率依然偏低，因此采用傳統(tǒng)平行對(duì)照設(shè)計(jì)的樣本量往往較大，一般在800例左右。

平行序貫對(duì)照設(shè)計(jì)

該類試驗(yàn)設(shè)計(jì)具體為同一研究者對(duì)同一受試者分別在使用腸息肉AI與不使用腸息肉AI的條件下進(jìn)行2次電子腸鏡檢查，且2種檢查方式的順序隨機(jī)。

平行序貫對(duì)照設(shè)計(jì)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為息肉（或腺瘤）漏診率。漏診率的定義為，研究者在第2次檢查中新發(fā)現(xiàn)的息肉（或腺瘤）數(shù)目占前后2次檢查發(fā)現(xiàn)的息肉（或腺瘤）總數(shù)的比例。由于漏診率是在是否使用腸息肉AI的情景下對(duì)比獲得，故平行序貫對(duì)照設(shè)計(jì)可有效避免因研究者診療水平差異造成的偏倚。除此以外，平行序貫對(duì)照設(shè)計(jì)還可按照受試者的就診原因進(jìn)行組間分層，以使得不同就診原因下患者的發(fā)病率差異在兩組間趨于均衡，從而有效避免受試者發(fā)病率的偏倚。由此可見(jiàn)，平行序貫對(duì)照設(shè)計(jì)可較好反映產(chǎn)品本身的診斷性能。

然而，平行序貫對(duì)照設(shè)計(jì)的主要難點(diǎn)在于，受試者需要進(jìn)行連續(xù)2次電子腸鏡檢查，依從性可能較差。因此，研究者在采用平行序貫對(duì)照設(shè)計(jì)時(shí)，建議在受試者處于全麻狀態(tài)時(shí)對(duì)其進(jìn)行電子腸鏡檢查，以改善受試者的檢查體驗(yàn)。

值得注意的是，由于結(jié)直腸息肉在臨床試驗(yàn)中不一定會(huì)被全部摘除或進(jìn)行活檢，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中還應(yīng)考慮設(shè)立“金標(biāo)準(zhǔn)”閱片小組，以評(píng)價(jià)那些沒(méi)有被摘除或活檢但被發(fā)現(xiàn)的息肉（或腺瘤）的準(zhǔn)確性。

此外，在平行序貫對(duì)照設(shè)計(jì)中，由于2次腸鏡檢查的部位和角度不可能完全相同，在評(píng)價(jià)息肉（或腺瘤）漏診率時(shí)，可能還需要對(duì)比2次腸鏡檢查所拍攝的位置是否完全一致，以更加準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)漏診情況。

總的來(lái)說(shuō)，由于腸息肉AI的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)具有較大的特殊性，與常規(guī)病灶識(shí)別的輔助診斷產(chǎn)品具有較大的差別，其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)從控制偏倚的角度入手，以充分體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用性能和價(jià)值。