積極布局專利保護?加快臨床急需藥上市

發布日期：2022-07-22 閱讀次數：11028 來源：中國食品藥品網

摘要：

  “十三五”期間，我國藥品審評審批制度改革逐步推進，醫藥產業深入實施創新驅動發展戰略，新藥創制成績顯著，更好滿足公眾用藥需求。2017年，中共中央辦公廳、國務院辦公廳聯合印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》。此后，國家藥品監督管理部門發布《關于鼓勵藥品創新實行優先審評審批的意見》等配套文件。2020年3月，新修訂《藥品注冊管理辦法》發布，明確規定“對符合條件的藥品注冊申請，申請人可以申請適用突破性治療藥物、附條件批準、優先審評審批及特別審批程序”，新藥審評審批全面提速。

  在抗腫瘤藥物領域，具備迫切臨床需求并具有明顯治療優勢的新藥往往能夠獲得多種特殊審評資格。研發周期的明顯縮短使得同一治療領域新藥之間的競爭提前，企業在藥品專利布局策略上也需要進行適應性調整。本文以抗腫瘤新藥奧希替尼的研發歷程及其專利策略為例，分析藥品加速審評審批大趨勢下新藥創制的機遇與挑戰，并在此基礎上探討創新藥專利的專項審查管理工作機制。

奧希替尼的研發進程與專利布局

  非小細胞肺癌（NSCLC）的發病率占肺癌的80%以上，其臨床治療多用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs），但是該類藥物容易產生耐藥問題，該領域仍存在未被滿足的臨床需求。奧希替尼是阿斯利康研發的首個第三代EGFR-TKIs，能夠與酪氨酸激酶結合域Cys797殘基形成共價鍵結合從而避免耐藥。2015年11月，該藥在美國獲批上市，后于2017年3月因屬于“具有明顯臨床價值的新藥”在我國通過優先審評審批程序獲批上市，成為第一代EGFR-TKIs耐藥后并攜帶T790M突變的NSCLC患者的一線治療用藥。

  作為首創型第三代EGFR-TKIs新藥，奧希替尼在美國獲得了全部四項加速審評資格。阿斯利康于2013年6月在美國提交了新藥臨床試驗申請（IND），在Ⅰ期臨床研究階段獲得快速通道資格，在Ⅱ期臨床研究階段獲得突破性療法資格并隨后獲得加速審評資格。2015年6月，阿斯利康提交新藥上市申請（NDA）并獲得優先審評資格，同年11月奧希替尼在美國獲批上市。由于充分享受了政策紅利，奧希替尼在美國的臨床試驗周期僅2年，注冊審評周期僅5個月，從提交IND到獲批上市僅耗時約兩年半。奧希替尼的化合物核心專利以專利合作條約（PCT）形式于2012年7月提交申請，于2015年2月在美國獲得授權，從專利授權到新藥上市僅僅間隔9個月時間，這也意味著奧希替尼在美國上市時，其核心物質專利的存續期超過16年。2015年9月，奧希替尼核心物質專利在我國獲得授權，其在我國獲批上市時專利存續期仍超過15年。

  為了匹配奧希替尼加快的上市進程，阿斯利康在專利策略方面進行了超常規的探索：占據專利提交的有利時間，通過主動請求較小的保護范圍以快速獲得核心化合物以及制藥用途專利授權，確保在奧希替尼上市之時已經獲得專利權保護，然后再通過主動分案以期獲得更大保護范圍。這一策略保障了奧希替尼在第三代EGFRTKIs藥物中的領先地位，彰顯了速度優勢，但卻未能在化合物周邊圈定更大的保護范圍。其他制藥企業通過跟進創新，成功規避專利獲得“me-too”藥物。目前，已有阿美替尼、伏美替尼等新藥品種在我國獲批上市，還有多個藥品處于Ⅱ~Ⅲ期臨床試驗階段。由于在結構上與奧希替尼的相似度較高，這些跟進型創新藥品種以較低的風險獲得成功，在醫藥市場與奧希替尼形成競爭關系。

首創新藥和跟進創新專利策略各有不同

  在新藥誕生周期，技術產出、專利布局、上市進程環環相扣。通過奧希替尼案例可以看出，在我國新藥審評審批全面提速的大環境下，臨床急需且具有明顯治療優勢的新藥可以獲得多種特殊審評資格，從而有效縮短研發周期。這樣一方面滿足了公眾的臨床用藥需求，另一方面能使企業盡早獲得回報并投入到后續研究中，形成良性循環。在這一過程中，專利審查與新藥審評程序在時間上的重合度和信息上的交互度將會明顯加強，為首創型新藥和跟進型新藥的研發帶來了新的機遇與挑戰。

  對于首創新藥研發企業來說，在熱點藥物領域，既需要選擇合適的時機提交專利，又需要綜合考慮專利記載的內容對于權利確認和保護范圍確定的影響，特別是說明書中記載的結構類似物技術方案的數量和可變基團的覆蓋程度，不能僅以核心化合物獲得專利授權作為唯一目的，而是應該更多地考慮如何防止跟進型創新的快速切入。

  對于跟進型創新企業來說，由于跟進型新藥往往與首創新藥的結構差別較小，企業的跟進時機和跟進策略尤為重要。企業需要實時跟進專利審批過程，盡快明確在先專利的保護范圍，確保掌握先機。在跟進型新藥的研制過程中，藥企還需要通過對藥效、藥代動力學性質方面的多重比較以凸顯其技術改進優勢，從而確保獲得專利授權。當然，一旦突破上述技術研發和專利策略瓶頸，獲得擁有專利的改進藥物，其后續臨床研究和上市進程的風險性將大大降低。

  從專利管理部門的角度來看，新藥審評審批全面提速對新藥專利審查的質量和速度提出了更高要求。近幾年，在強化知識產權保護的總體政策指引之下，我國專利審查質量和效率持續提升，高價值專利審查周期明顯縮短。臨床急需新藥的專利就是高價值專利。在明確創新藥研發和上市審批進展的基礎上，可以嘗試建立創新藥專項審查管理工作機制，包括建立專利審查與藥品審評進展之間的信息交互機制、試點開展熱點領域關聯申請的集中審查、針對臨床急需藥品設立專利快速審查通道并構建實時溝通機制等，使專利審查管理工作在提高醫藥產業的創新發展能力和藥品可及性的源頭產生更關鍵的作用，為創新藥專利技術的發展精準助力，為創新藥研發提供堅實保障。