監管科學工具助力藥物研發及生命周期管理決策

發布日期：2022-07-22 閱讀次數：11242 來源：中國醫藥報

摘要：

監管科學提供評估藥物安全性和有效性所需的知識和工具，在藥物研發及生命周期管理中促進合理和透明的監管決策，監管科學新工具的探索及應用受到各個國家和地區研究者及監管機構的廣泛關注。美國食品藥品管理局（FDA）于2020年11月啟動新藥創新科學和技術方法（ISTAND）試點計劃，并于2021年8月提出將三維（3D）細胞培養平臺作為潛在的藥物研發工具。這對我國完善監管科學體系具有重要借鑒意義。

推進新藥創新科學和技術方法試點計劃助力科學決策

藥物研發工具是可能促進藥物研發的方法、材料或措施。藥物研發工具包括但不限于用于臨床試驗富集的生物標志物、評估臨床收益的臨床結局評估（COA）以及用于依據動物實驗準則（Animal Rule）對醫療對策功效進行測試的動物模型。FDA為支持藥物研發工具開發建立了藥物研發工具資格認定程序（QPDDT）。資格認證是一種結論，即在規定的使用背景下，可以依賴藥物研發工具在藥物研發和監管審查中進行具體解釋和應用。一旦獲得資格認定，在特定的應用場景（COU）下，藥物研發工具將公開用于任何藥物開發計劃。此外，獲得資格認定的藥物研發工具通常還可以包含在新藥臨床試驗申請（IND）、新藥上市申請（NDA）或生物制品許可申請（BLA）提交中，FDA無需重新考慮和確認其適用性。FDA現有的QPDDT包括動物模型認定程序（AMQP）、生物標志物認定程序以及臨床評價結果工具認定程序。

FDA最新提出的ISTAND試點計劃，旨在通過鼓勵開發現有QPDDT范圍之外的、仍可能有利于藥物研發的藥物研發工具，以擴大藥物研發工具類型，促進藥物研發及監管審評?？梢酝ㄟ^ISTAND提交的示例包括：有助于實現遠程或分散式試驗的工具；促進對藥物理解的工具，例如使用組織芯片（即微生理系統）評估安全性或有效性問題及開發新型非臨床藥理/毒理學檢測方法；利用數字健康技術工具，如使用基于人工智能（AI）算法評估患者、開發新的終點或為研究設計提供信息，通過新型數字健康技術（如可穿戴設備）進行患者評估；黏附傳感器評估所需的開發程序等。

符合ISTAND試點計劃的藥物研發工具將通過兩種途徑進行開發：部分藥物研發工具將通過提交意向書（LOI）、資格認證計劃（QP）以及完整的資格認證包（FQP）三步程序進行ISTAND資格認證；對于其他不適合進行資格認證的藥物研發工具，ISTAND將與申請者一起，通過與FDA工作人員舉行系列會議、召開公眾會議、提出實施新藥物研發工具考慮的“白皮書”、制定說明FDA對該新工具應如何用于藥物研發立場的指南等方式，以支持藥物研發工具的開發。2021年1月1日至2021年12月31日，FDA共收到14份ISTAND申請，包括旨在實現遠程或分散式試驗的工具、通過體外系統促進FDA對藥物安全性和代謝的理解以及數字健康技術等。截至2022年5月，FDA尚未公布符合ISTAND試點計劃的申請。

歐洲藥品管理局（EMA）、日本獨立行政法人醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）等對不同藥物研發工具尚未有明確的資格認證分類計劃，但EMA為支持在藥物研發背景下對特定預期用途的創新開發方法（包括生物標志物、臨床結局評估、動物模型、統計方法、通過可穿戴設備進行患者評估等）進行資格認證提供科學建議。該建議由EMA人用藥品委員會（CHMP）根據科學咨詢工作組（SAWP）的建議提出，資格認證程序會形成CHMP對藥物研發工具或創新研究方法的資格認證意見或資格認證科學建議。申請人通過IRIS平臺提出資格認證申請，CHMP基于特定使用方法的可接受性提出資格認證意見，該意見是在評估申請人所提交數據基礎上制定的。在最終通過資格認證意見前，CHMP會公開其評估結果以供科學界公眾咨詢。CHMP科學建議基于對科學原理和提交的初步數據的評估，當正在評估的新方法無法獲得資格認證但初步數據顯示可能有利于藥物研發時，EMA會以提供支持信（包括對新方法、應用場景、現有數據以及現在和未來研究的概括）作為一種選擇。EMA希望通過支持信鼓勵數據共享、促進旨在最終對所評價的新方法進行資格認證的研究。

企業通常需要數年甚至數十年才能將一個新型治療方法推向市場，因此，融合最新科學和技術進步的藥物研發工具在臨床上具有重要意義。ISTAND試點計劃提供了一條途徑，給予除動物模型、生物標志物及臨床結局評估之外代表最新科技的其他藥物研發工具，用于醫療產品監管審評的機會，進一步支持并加速疾病治療進展，以更快地為患者提供治療。

關注新型藥物研發工具3D細胞培養平臺促進新藥研發

非臨床試驗是評估新藥對人體的潛在風險和有效性的基礎?，F有動物研究具有遺傳物種特異性差異，存在顯著缺陷，二維（2D）體外細胞培養系統無法準確地描述、模擬體內的豐富環境和復雜過程，削弱了體外模型與人類生理的相關性，難以滿足現在及未來需求。3D細胞培養平臺提供了生理相關的體外細胞微環境，為從藥物研發的早期階段開始評估影響藥物安全性和有效性的藥物處置和藥代動力學（PK）提供了廣闊前景，3D細胞培養平臺成為各個國家和地區的研究熱點。

FDA于2021年8月提出將3D細胞培養平臺作為潛在的藥物研發工具。3D細胞培養平臺包括肝臟和心臟特異性3D細胞培養平臺、3D微生理系統（MPSs）、3D工程心肌補片（EHTs）、微工程3D平臺、3D細胞微平臺等眾多創新平臺。其中，肝臟和心臟特異性3D細胞培養平臺一直是FDA關注的重點，這是因為肝毒性和心臟毒性是導致藥物研發項目產生損耗的主要原因。此外，FDA還開展了使用由人類誘導多能干細胞（iPSC）分化而來的細胞測試藥物功效以及是否可能存在毒性的研究。通過將灌注干細胞暴露于不同水平的刺激（例如生長因子、小分子、培養基補充劑），可以創建功能成熟的心臟和肝細胞并將其組合成定義明確的異源共培養物，進行高通量檢測，支持藥物研發。由于前體藥物（即通過生物轉化后才具有藥物作用的化合物）在肝臟中的代謝可能導致心臟毒性，FDA還在研究互連肝心微平臺的應用，并且計劃研究腸肝互連平臺以及肺腎互連平臺的應用。

目前，FDA已有多個3D細胞培養平臺研究實例。如FDA對肝臟3D微生理系統的再現性進行了表征，旨在研究潛在的性能標準。該表征旨在解決此類系統在藥物安全風險評估和藥理學應用中的適用性。研究結果表明，當遵循基于與細胞活力和代謝相關的非破壞性和微創測定的質量控制準則時，可以實現系統功能穩健性。再如，FDA使用曲伐沙星作為肝毒性藥物和左氧氟沙星作為非肝毒性藥物，并遵循質量控制準則，在不同的實驗地點以及使用不同合格批次的肝細胞時，實現再現性。FDA計劃將研究工作擴大到其他器官建模的平臺，以建立質量控制準則和通用執行標準，同時探索3D細胞微平臺在藥物間的相互作用、藥物安全信號去風險化、仿制藥開發和罕見疾病建模中的應用，以減少或取代臨床試驗的需求。

EMA、PMDA等對3D細胞培養平臺的研究也取得了一定進展，但尚未明確將其作為藥物研發工具。2017年10月，EMA召開第一屆“EMA支持醫藥產品開發的非動物方法：使用微生理系統的挑戰和機遇”研討會。會議討論了有關芯片上的器官及藥物開發中的微生理系統、使用人iPSC衍生心肌細胞的MEA檢測、使用人類干細胞衍生的細胞填充芯片上的器官等問題。該研討會勾勒了藥物非臨床開發領域下的科學狀況，對MPSs的益處和局限性達成共識，確定非臨床安全性測試中的差距，并鼓勵在監管檢測中使用MPSs。此外，研討會還鼓勵開發人員與監管機構對話，促進監管機構接受創新的非動物研究方法。2022年2月，日本熊本大學一個研究小組在實驗室中使用培養的小鼠胚胎干細胞（EScells）創建了復雜的3D腎組織，這些類器官將引領更好的腎臟研究，為人類器官移植提供人造腎臟。

3D細胞培養平臺通過在體外重建生理環境，增強培養的器官特異性細胞功能的臨床相關性，填補了非臨床安全性測試的空白，可減少從體外到體內安全性轉換有關的不確定性。3D細胞培養平臺被證明具有復制人體生理學的潛力，可以按照質量控制準則和功能執行標準產生可再現的結果。FDA將其作為藥物研發工具，不僅會推動3D細胞培養平臺的深入研究，也代表3D細胞培養平臺有機會通過ISTAND試點計劃獲得資格認證或得到其他ISTAND支持，進一步助力新藥研發，加速新藥上市。

構建藥物研發工具資格認證體系加速研發成果轉化

目前，國家藥監部門已頒布多個有關藥物研發工具的臨床研究文件。例如，國家藥監局藥品審評中心于2021年12月發布《生物標志物在抗腫瘤藥物臨床研發中應用的技術指導原則》，系統闡述生物標志物的定義、分類、開發及其在抗腫瘤藥物有效性和安全性研究中的應用；于2022年1月發布《患者報告結局在藥物臨床研發中應用的指導原則（試行）》，闡明患者報告結局的定義，以及患者報告結局測量量表的研發、翻譯、改進、選擇及評價等。雖然我國已有較多關于藥物研發工具研發與應用的政策，但對于具體的COA、生物標志物、動物模型、3D細胞培養平臺等藥物研發工具，我國尚未有相關評價體系，對藥物研發工具的資格認證程序及計劃也尚未建立，從而限制了藥物研發工具在我國藥物研發中的進一步應用。

我國應深入研究ISTAND試點計劃以及藥物研發工具3D細胞培養平臺兩個新型監管科學工具，盡快建立適合我國的藥物研發工具資格認證計劃及程序，以加速藥物研發和疾病研究進展，完善監管科學體系。首先，對于國際現有的先進藥物研發工具，可以通過資格認證計劃及程序，給予其在我國適用性的證明，在特定的應用場景下，將國際先進的藥物研發工具應用到我國不同的藥物研發計劃中。其次，在受新冠肺炎疫情影響的背景下，遠程或分散式臨床試驗或將成為開展臨床試驗的最優選擇，利用新型數字健康技術進行患者評估可以克服距離限制，在實現遠程或分散式臨床試驗、新型數字健康技術藥物研發工具的研發及應用方面具有重要意義，相應資格認證計劃及程序的建立也將幫助我國更好地應對新冠肺炎疫情。最后，在我國加入國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）以及全球化大背景下，藥物研發工具資格認證體系的建立，將進一步推動更多的新型藥物研發工具得到認證，加速實現與國際接軌。

藥物研發新工具的不斷出現將有效豐富和拓展新藥研發與生物創新技術領域，并進一步優化新藥研發和監管審評效率，保障新藥質量、安全性和有效性，更好保護公共健康，提高人類健康水平。