淺談與神經(jīng)/腦組織接觸類醫(yī)療器械植入后局部組織反應(yīng)評(píng)價(jià)新方法

發(fā)布日期：2022-07-21 閱讀次數(shù)：11332 來源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)

摘要：

隨著醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展，眾多與神經(jīng)/腦組織接觸的醫(yī)療器械及材料受到人們的廣泛關(guān)注，如腦部微電極刺激器、腦積水分流器等腦部植入器械。此前，國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械植入后局部反應(yīng)評(píng)價(jià)所參考的標(biāo)準(zhǔn)，沒有涉及接觸神經(jīng)/腦組織類醫(yī)療器械評(píng)價(jià)的具體方法，相關(guān)評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)只能沿用已有的皮下組織或肌肉組織植入評(píng)價(jià)方法。然而，由于腦組織與皮下、肌肉組織細(xì)胞類型具有很大差異，且組織反應(yīng)會(huì)帶來相應(yīng)的神經(jīng)行為方面的反應(yīng)，已有的評(píng)價(jià)方法不能充分滿足該類醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的需要。

為進(jìn)一步完善該領(lǐng)域評(píng)價(jià)體系，我國(guó)修訂了GB/T 16886.6—2022《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)》，在附錄D中增加了腦組織植入評(píng)價(jià)方法，該標(biāo)準(zhǔn)已于今年4月發(fā)布，將于2023年5月實(shí)施。山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗(yàn)研究院參與了該標(biāo)準(zhǔn)的修訂。

試驗(yàn)操作要點(diǎn)

腦組織植入評(píng)價(jià)方法是通過將測(cè)試樣品植入到動(dòng)物腦組織內(nèi)，對(duì)神經(jīng)行為學(xué)和組織病理學(xué)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)的技術(shù)。為詳細(xì)解讀腦組織植入評(píng)價(jià)方法，現(xiàn)示例如下。

若評(píng)價(jià)受試物“一次性使用顱腦引流導(dǎo)管”，可將產(chǎn)品制成符合要求的棒狀樣品材料；陰性對(duì)照樣品則選用高密度聚乙烯。若腦植入周期選擇1周、4周、12周，可選用普通級(jí)新西蘭兔24只，雌雄各半。按照外科常規(guī)手術(shù)要求，將植入樣品插入大腦的適宜部位，試驗(yàn)組和對(duì)照組應(yīng)使用等效的解剖學(xué)位點(diǎn)。

需要說明的是，手術(shù)技術(shù)類型在很大程度上會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果，因?yàn)樯窠?jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元損傷反應(yīng)的嚴(yán)重程度與物理創(chuàng)傷水平相關(guān)，并且可能導(dǎo)致對(duì)研究結(jié)果無法解釋。立體定位手術(shù)法可以顯著控制樣品放置的精度，從而將插入部位的物理損傷水平降到最低。研究者只能對(duì)每只動(dòng)物的一側(cè)大腦半球植入兩個(gè)位點(diǎn)。在每一時(shí)間點(diǎn)至少應(yīng)各有8個(gè)試驗(yàn)和陰性對(duì)照部位（雌雄各半），以評(píng)價(jià)局部神經(jīng)反應(yīng)。在觀察周期點(diǎn)記錄所有與植入物相關(guān)的異常臨床體征、異常行為或臨床全身或中樞神經(jīng)系統(tǒng)狀況。可以采用功能觀察組合試驗(yàn)（FOB）或改良的Irwin's試驗(yàn)來幫助評(píng)定中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂情況。臨床體征包括但不限于皮膚、皮毛、眼睛或黏膜改變，以及存在分泌物和排泄物，或存在其他自主活動(dòng)的證據(jù)（如流淚、豎毛）。另外，應(yīng)記錄動(dòng)物步態(tài)、姿勢(shì)和對(duì)操作反應(yīng)的改變，以及是否存在陣攣或強(qiáng)直發(fā)作、強(qiáng)迫癥（如過度梳理皮毛、重復(fù)轉(zhuǎn)圈）及怪異行為（如自殘、倒退行走）。研究者應(yīng)在試驗(yàn)規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)，在每個(gè)觀察周期分別于引流導(dǎo)管組與陰性對(duì)照組各選取4只動(dòng)物（2雌2雄）處以安樂死，切取引流導(dǎo)管及周圍足夠多的、未受影響的組織制作切片，選用適宜的組織學(xué)染色、損傷的生物化學(xué)標(biāo)志物或兩者結(jié)合的方法，對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)增生和神經(jīng)退行性變組織進(jìn)行觀察，評(píng)定植入部位周圍、毗鄰的腦組織和遠(yuǎn)離植入路徑的腦組織的反應(yīng)情況。

腦植入評(píng)價(jià)具有特殊性

相較于常見的植入試驗(yàn)，腦植入試驗(yàn)具有其本身的特殊性。例如，將試驗(yàn)動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物分開是非常有必要的。由于植入物要進(jìn)入神經(jīng)組織，必須考慮植入物對(duì)于神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞的刺激性，同時(shí)需要考慮植入操作對(duì)行為學(xué)的影響。

對(duì)于植入神經(jīng)組織的材料，組織反應(yīng)并不總是在局部，影響范圍甚至可能表現(xiàn)在整個(gè)大腦半球。在有大腦損傷的試驗(yàn)動(dòng)物模型中，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可能會(huì)被誘導(dǎo)沿著胼胝體的髓鞘遷移至對(duì)側(cè)的大腦半球。因此，植入物激活的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可能沿著胼胝體遷移，影響對(duì)側(cè)大腦半球的生物學(xué)反應(yīng)，這可能會(huì)加重植入部位的反應(yīng)，導(dǎo)致基線反應(yīng)發(fā)生變化。同時(shí)，對(duì)側(cè)腦半球的損傷影響還可能會(huì)加重試驗(yàn)樣品植入部位的損傷反應(yīng)。

總之，在上述第一種情況下，陰性對(duì)照材料的正常基線反應(yīng)可能會(huì)發(fā)生改變，導(dǎo)致試驗(yàn)樣品植入產(chǎn)生假陰性結(jié)果；在第二種情況下，對(duì)側(cè)大腦半球發(fā)生的反應(yīng)可能會(huì)加重試驗(yàn)樣品導(dǎo)致的假陽性反應(yīng)。考慮到試驗(yàn)需要的動(dòng)物數(shù)量較少，因此控制干擾因素和降低數(shù)據(jù)變異性非常重要。

此外，已有研究證實(shí)，性別與植入器械后的組織反應(yīng)相關(guān)。因此，為了控制因性別差異產(chǎn)生的潛在變異性，研究者應(yīng)使用數(shù)量相同的同一種屬的雄性和雌性動(dòng)物開展試驗(yàn)。

GB/T 16886.6—2022《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)》中腦組織植入評(píng)價(jià)方法的發(fā)布，填補(bǔ)了評(píng)價(jià)與神經(jīng)/腦組織接觸類醫(yī)療器械植入后局部組織反應(yīng)方法的空白，為技術(shù)審評(píng)部門提供了該類產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)依據(jù)，有助于監(jiān)管工作的推進(jìn)和相關(guān)企業(yè)的發(fā)展。