生物藥與小分子藥物有本質區別

發布日期：2022-07-11 閱讀次數：11037 來源：中國醫藥報

摘要：

開欄的話

為提升藥品研制企業、醫生、患者、公眾等對生物類似藥的認知與關注，今日起本版開設“生物類似藥縱覽”欄目，向讀者介紹生物類似藥及其研發與市場、生產與質量控制、藥物警戒、市場準入、上市后研究等情況，敬請關注。

目前，行業內還未針對生物藥形成統一的定義。比較廣義的生物藥是指以生物質為原料的各種生物活性物質及其人工合成類似物，以及通過現代生物技術制得的藥物。按照這個定義，許多利用生物技術生產的藥物都可以歸為廣義的生物藥，包括從血液中提取的活性物質（如多克隆抗體、凝血因子），用微生物發酵生產的抗生素（如青霉素），用生物技術生產的人用和獸用疫苗（如流感疫苗、甲肝疫苗等），從動物、植物、微生物或海洋生物中提取的活性物質（如從豬胰臟中提取的胰島素、從紅豆杉中提取的紫杉醇等），這些藥物都可被稱為廣義的生物藥。

考慮到與小分子藥物的區別，目前人們更傾向于采用狹義的生物藥定義：生物藥指利用基因工程、抗體工程或細胞工程技術生產的源自生物體內的物質，用于體內診斷、治療或預防。具體來說，生物藥包括激素、酶、生長因子、疫苗、單克隆抗體、反義寡核苷酸或核酸、細胞治療或組織工程產品等。

生物藥和小分子藥物在結構、制備及藥學性質上有著本質區別。

結構差異

一般來說，小分子藥物指的是分子量小于1000道爾頓（Da）的化合物，且大多數小分子藥物的分子量小于500Da。例如，阿司匹林的活性物質乙酰水楊酸（ASA），其分子量約為180g/mol 或180Da。與此相比，生物藥在分子量上要大幾百甚至上千倍，如抗體藥物的分子量高達150000Da。

兩者的差別不僅僅在于分子大小，更重要的是，生物藥的分子結構遠比小分子藥物復雜。比如蛋白質類藥物有一級結構（氨基酸序列）、二級結構（如α螺旋、β折疊等），以及復雜的三級結構（在二級結構的基礎上進一步盤旋折疊）。有些生物藥的蛋白質亞基通過疏水作用、氫鍵、離子鍵等結合后，還會形成四級結構。更為復雜的是，在生物合成過程中，這些生物藥的結構通常帶有翻譯后修飾（PTM），包括乙酰化、甲基化、糖基化、磷酸化等。因此，即使氨基酸序列相同，由于可能存在不同的翻譯后修飾（例如不同的糖型），生物藥通常是蛋白質的混合物而沒有單一的分子式和分子量。生物藥的結構復雜性使其結構表征面臨很大的挑戰，即使將最先進的儀器設備全用上，也不可能將生物藥的結構特性完全表征清楚。而對于傳統的小分子化學藥，由于其一般都有非常確定且穩定的化學結構，現有的分析方法（比如紅外、核磁共振、X射線衍射、質譜等）足以將其化學結構完全確證。

制備工藝差異

生物藥在結構上的特點也注定其生產過程更加復雜。生產過程中的許多步驟，如細胞的培養（溫度和營養）以及產品的加工、純化、儲存和包裝等的微小差別，都可能會對最終產品的質量、純度、生物特性以及臨床效果產生較大的影響。而小分子藥物是通過經典的化學反應方法進行合成。因此，生物藥對于生產條件的要求遠比小分子化學藥苛刻，并且其生產成本也更高。

藥學性質差異

由于分子結構簡單，小分子藥物可制成口服的片劑、膠囊或其他劑型。在消化道內，活性物質會被機體吸收進入血液，幾乎可到達體內的任何位置。此外，憑借其小巧的結構和化學組成，小分子藥物一般可以輕易穿透細胞膜。

生物藥一般通過注射方式給藥，這是因為生物藥與其他蛋白質一樣，口服后會被胃腸道消化而導致藥物無效。生物藥可與疾病過程中存在的特異性細胞受體相結合。例如在癌癥治療中，單克隆抗體可識別細胞表面的高度特異性結構，從而識別并攻擊特定的腫瘤細胞而不攻擊正常細胞。因此，與標準化療相比，生物制品的副作用通常較輕。但需要注意的是，生物藥是一種外源性大分子物質，可能會引發不必要的免疫反應，從而導致有效性或安全性問題。

作用機制差異

由于生物藥和小分子藥物本身結構的不同，即使兩種藥物作用于同一靶點，二者對于疾病的作用機制也完全不同。下面以抑制腫瘤細胞上的表皮生長因子受體（EGFR）的藥物吉非替尼和西妥昔單抗為例來看生物藥和小分子藥物在作用機制上的差異。

EGFR位于細胞膜上，是由細胞外的控制區域和細胞內的激酶結構區域兩部分組成，中間通過一段跨膜蛋白連接。在胞外EGF（表皮生長因子）和膜上EGFR結合的同時，受體發生二聚化，激活胞內的激酶，進而導致受體上的多個位點發生自磷酸化。受體上多個位點的自磷酸化會進一步觸發細胞內下游信號的級聯反應，從而協調多種細胞功能（如細胞增殖和分化）。因此，受體酪氨酸激酶功能的失調在許多類型癌癥的發展和惡化中起關鍵作用。靶向抑制EGFR的藥物可以阻斷酪氨酸激酶的活性，從而抑制細胞增殖，在腫瘤治療中發揮重要作用。

小分子藥物吉非替尼和抗體藥物西妥昔單抗都是作用于EGFR的藥物，但作用機制不同，因此兩者的功能和藥物特性也不同。

吉非替尼屬于小分子藥物，可以通過擴散或經載體蛋白進入細胞，作為三磷酸腺苷（ATP）與酪氨酸激酶結合的競爭性抑制劑，作用于細胞內的EGFR磷酸化位點，阻斷受體的胞內區活化信號，從而抑制細胞增殖。但也是由于其體積小，吉非替尼很難避免對其他靶點的影響，所以存在脫靶的風險。

西妥昔單抗為大分子，難以通過細胞膜，因此不能作用于細胞內部的EGFR磷酸化位點。抗體具有類似的結構，它們的幾何外形呈字母“Y”型，由4條多肽鏈組成，其中包括兩條相同的50kDa的重鏈和兩條相同的25kDa的輕鏈，輕重鏈之間由二硫鍵連接。位于“Y”型兩臂末端的Fab片段為抗原結合片段，其作用是識別并結合細胞表面的受體，從而阻止EGF與受體的結合。位于“Y”型結構柄部的是Fc片段，其包含抗體被免疫細胞識別的區域。西妥昔單抗作為生物藥，通過蛋白-蛋白相互作用（PPI）與EGFR的胞外部分結合，阻斷EGF和EGFR的結合，從而抑制下游的細胞通路。西妥昔單抗的分子量很大，其與受體的接觸面積和結合位點數量都顯著大于受體和小分子的結合，因此，西妥昔單抗作用的特異性更強。