加強管理 維護受試者權(quán)益和安全

發(fā)布日期：2022-07-06 閱讀次數(shù)：11475 來源：中國醫(yī)藥報

摘要：

開欄的話

新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱《規(guī)范》）已于今年5月1日起施行。《規(guī)范》落實醫(yī)療器械審評審批制度改革要求，配合新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》實施，積極轉(zhuǎn)化適用國際醫(yī)療器械監(jiān)管協(xié)調(diào)文件，對加強醫(yī)療器械臨床試驗管理，維護受試者權(quán)益和安全，保證醫(yī)療器械臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯具有重要作用。

為幫助醫(yī)療器械行業(yè)從業(yè)者更好領(lǐng)會《規(guī)范》修訂意義，全面了解醫(yī)療器械臨床試驗管理要求，即日起，本版開設(shè)“醫(yī)療器械臨床試驗管理面面觀”欄目，介紹國內(nèi)外醫(yī)療器械臨床試驗管理模式，分享我國部分省份醫(yī)療器械臨床試驗管理先進經(jīng)驗，分析當(dāng)前問題，提出解決建議，以推動《規(guī)范》順利施行。敬請關(guān)注。

醫(yī)療器械臨床試驗是醫(yī)療器械管理的重要組成部分，世界主要國家和地區(qū)均發(fā)布了相關(guān)法規(guī)文件。我國新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱《規(guī)范》）已于5月1日起施行。梳理對比國際醫(yī)療器械監(jiān)管者論壇（IMDRF）、國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）以及各個國家和地區(qū)醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（以下簡稱醫(yī)療器械GCP）的相關(guān)要求，可為業(yè)內(nèi)人士深入理解醫(yī)療器械GCP提供參考，將《規(guī)范》要求落實到位。

醫(yī)療器械GCP情況概述

IMDRF將醫(yī)療器械臨床試驗定義為評價醫(yī)療器械安全性、臨床性能和/或有效性，在一例或多例受試者中開展的系統(tǒng)性的試驗或研究。醫(yī)療器械臨床試驗包括可行性試驗、為獲得上市批準(zhǔn)而進行的試驗，以及在獲批上市后開展的試驗。IMDRF相關(guān)文件規(guī)定了嚴重不良事件和可能導(dǎo)致嚴重不良事件的器械缺陷，并規(guī)定了上報對象、上報時限、強制上報內(nèi)容等。2018年3月，我國提出的“醫(yī)療器械臨床評價”新工作項目建議在IMDRF第13次管理委員會會議上立項，并成立由我國藥品監(jiān)管部門擔(dān)任工作組主席的IMDRF醫(yī)療器械臨床評價工作組。IMDRF第16次管理委員會會議批準(zhǔn)“醫(yī)療器械臨床評價”協(xié)調(diào)項目成果文件“臨床證據(jù)–關(guān)鍵定義和概念”“臨床評價”“臨床試驗”，并在IMDRF網(wǎng)站公開發(fā)布。

ISO是由各國標(biāo)準(zhǔn)化團體（I SO成員團體）組成的國際聯(lián)盟。ISO 14155《醫(yī)療器械臨床試驗良好管理規(guī)范》于2020年進行最新修訂，其GCP實踐原則以及臨床試驗設(shè)計、實施和報告方式保持不變，主要變化是納入GCP原則的摘要部分、臨床質(zhì)量管理、基于風(fēng)險的監(jiān)查 、統(tǒng)計學(xué)考量、倫理委員會指南等。ISO 14155《醫(yī)療器械臨床試驗良好管理規(guī)范》強調(diào)在整個臨床試驗過程中加強風(fēng)險管理（計劃審議結(jié)果），闡明該標(biāo)準(zhǔn)要求對不同臨床開發(fā)階段的適用性，納入臨床試驗核查指南。此外，該文件還設(shè)置了臨床試驗方案（CIP）、研究者手冊（IB）、病例研究報告（CRF）、臨床試驗報告四個規(guī)范性附錄，以及臨床試驗基本文件、不良事件分類、倫理委員會職責(zé)、ISO 14971《醫(yī)療器械風(fēng)險管理》在臨床試驗中的應(yīng)用、臨床開發(fā)階段、臨床試驗核查六個資料性附錄，對醫(yī)療器械GCP進行了較系統(tǒng)的規(guī)定。

美國針對醫(yī)療器械GCP制定了各類指導(dǎo)文件，具有較強的操作性。1938年，美國國會通過《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》，將醫(yī)療器械納入管理規(guī)范。1962年，《美國Hefauver-Harris藥品修正案》對臨床試驗管理進行了規(guī)范。1976年，《美國醫(yī)療器材修正案》出臺，賦予美國食品藥品管理局（FDA）醫(yī)療器械監(jiān)管職權(quán)。在醫(yī)療器械臨床試驗管理中，F(xiàn)DA對研究的安全性以“重大風(fēng)險（SR）”和“非重大風(fēng)險（NSR）”表示。如果倫理委員會（IRB）認為臨床試驗申辦者屬于NSR，則不需要通過FDA，可直接開始研究；如果IRB認為NSR試驗實際上為SR試驗，則必須將其決策通知研究者和申辦者。在美國，臨床試驗申辦者必須說明醫(yī)療器械新產(chǎn)品的安全性和有效性，屬于第三類醫(yī)療器械的，還需要通過上市前許可申請（PMA）或獲得臨床試驗醫(yī)療器械豁免（IDE）；臨床研究可在美國本土之外進行。但實際上，在美國很少有醫(yī)療器械臨床試驗被豁免。美國醫(yī)療器械GCP相關(guān)文件較多，集中用于規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗人類受試者保護（知情同意）等；此外，美國還有醫(yī)療器械GCP相關(guān)各類技術(shù)指南。

歐盟新版醫(yī)療器械法規(guī)（MDR）和體外診斷器械法規(guī)（IVDR）旨在確保所有醫(yī)療設(shè)備（MD）和體外診斷器械（IVD）產(chǎn)品和程序的安全性。歐盟關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗的規(guī)定主要見于臨床評價制造商和公告機構(gòu)指南，包括醫(yī)療器械指令93/42/EEC和90/385/EEC、醫(yī)療器械第2017/745號法規(guī)、歐盟醫(yī)療器械第四版臨床評價MEDDEV 2.7/1 Rev.4指導(dǎo)原則、ISO 14155《醫(yī)療器械臨床試驗良好管理規(guī)范》、ISO 20916《體外診斷醫(yī)療器械-使用人體樣本研究臨床性能-良好研究規(guī)范》等。同時，歐盟各成員國根據(jù)本國的不同要求，對醫(yī)療器械GCP還作出特別規(guī)定和適用。

日本《藥事法》規(guī)定了臨床試驗受托機構(gòu)等必須遵守的標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)《關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗實施的標(biāo)準(zhǔn)》，提出在倫理考慮的基礎(chǔ)上，應(yīng)科學(xué)、適當(dāng)?shù)貙嵤┡R床試驗標(biāo)準(zhǔn)。2005年3月，日本厚生勞動省發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)省令》，以提高醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量和所獲得數(shù)據(jù)的可靠性等，全面審查醫(yī)療器械臨床試驗實施標(biāo)準(zhǔn)。

韓國《醫(yī)療器械法》及實施細則規(guī)定了醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)要求，并在附件《醫(yī)療器械臨床試驗管理規(guī)范》中規(guī)定了醫(yī)療器械臨床試驗基本文件的具體類型，以及臨床試驗各階段基本文件的保管方法、不同文件的管理負責(zé)人等，以確保臨床試驗基本文件正確管理。此外，韓國還有《醫(yī)療器械臨床試驗基本文件管理規(guī)定》《醫(yī)療器械臨床試驗管理標(biāo)準(zhǔn)》《關(guān)于批準(zhǔn)體外診斷醫(yī)療器械臨床試驗方案的規(guī)定》《體外診斷醫(yī)療器械臨床試驗基本文件管理規(guī)定》等文件。

我國已在頂層規(guī)劃了醫(yī)療器械臨床試驗管理制度。2004年1月，國家藥監(jiān)部門發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》；2016年6月，原《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》實施，臨床試驗管理更加科學(xué)；2017年10月，中辦、國辦印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，對臨床試驗管理改革提出總體規(guī)劃；2017年11月，《醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)條件和備案管理辦法》發(fā)布，對承擔(dān)醫(yī)療器械臨床試驗的機構(gòu)作出相關(guān)規(guī)定。2021年6月1日起施行的新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》增修訂臨床試驗管理相關(guān)條款，明確臨床試驗審批時限等，使我國醫(yī)療器械臨床試驗管理法規(guī)體系逐步健全。今年5月1日起施行的《規(guī)范》，明確各相關(guān)方職責(zé)，優(yōu)化相應(yīng)規(guī)定，體現(xiàn)最新監(jiān)管要求；將體外診斷試劑臨床試驗納入醫(yī)療器械臨床試驗統(tǒng)一管理，使我國醫(yī)療器臨床試驗管理更趨完善。

醫(yī)療器械臨床試驗管理要求比較

國際上，醫(yī)療器械臨床試驗管理遵循一定公認原則，同時，不同國家和地區(qū)對于臨床試驗質(zhì)量管理體系、臨床試驗不良事件報告、臨床試驗監(jiān)管有不同要求。

公認原則 美國、歐洲、日本、澳大利亞等國家和地區(qū)均建立了醫(yī)療器械臨床試驗管理制度，根據(jù)國家和地區(qū)實際，不同程度地建立了相關(guān)文件。總體來看，均遵循公認的倫理原則，參照ISO 14155《醫(yī)療器械臨床試驗良好管理規(guī)范》，通過IMDRF等機構(gòu)協(xié)調(diào)。

從國際適用看，歐盟要求開展醫(yī)療器械（非體外診斷試劑）臨床試驗須遵守ISO 14155《醫(yī)療器械臨床試驗良好管理規(guī)范》要求；開展體外診斷試劑臨床試驗，除遵守ISO 14155《醫(yī)療器械臨床試驗良好管理規(guī)范》要求外，還須遵守ISO 20916《體外診斷醫(yī)療器械-使用人體樣本研究臨床性能-良好研究規(guī)范》要求。其他國家和地區(qū)也不同程度對上述標(biāo)準(zhǔn)進行了轉(zhuǎn)化和適用。

臨床試驗質(zhì)量管理體系 美國FDA沒有頒布獨立的醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理體系文件。FDA認為，臨床試驗用產(chǎn)品可以豁免生產(chǎn)質(zhì)量管理體系要求，因為臨床試驗用產(chǎn)品往往不是終產(chǎn)品，生產(chǎn)體系內(nèi)也不包含臨床試驗管理體系，但在ICH E6（R2）中提出，臨床試驗應(yīng)有獨立的質(zhì)量管理體系。

歐盟規(guī)定，申辦方的臨床試驗質(zhì)量管理體系屬于整體質(zhì)量管理體系的一部分；ISO 20916《體外診斷醫(yī)療器械-使用人體樣本研究臨床性能-良好研究規(guī)范》規(guī)定，作為對制造商質(zhì)量管理體系審查的一部分，公告機構(gòu)須對制造商記錄的臨床數(shù)據(jù)評價規(guī)程的建立、維護和應(yīng)用進行評估；臨床性能研究的質(zhì)量保證和質(zhì)量控制可以整合到申辦者的整體質(zhì)量管理體系中。歐盟尚未對質(zhì)量管理體系認證以及認證部門有明確規(guī)定，生產(chǎn)商應(yīng)向認證機構(gòu)提交關(guān)于其質(zhì)量管理體系的評估申請，并由公告機構(gòu)進行審查。

在日本，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的一般臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)操作程序是企業(yè)質(zhì)量管理體系的一部分，臨床試驗質(zhì)量管理體系不需要認證。

我國《規(guī)范》規(guī)定，醫(yī)療器械臨床試驗的申辦者應(yīng)當(dāng)建立覆蓋醫(yī)療器械臨床試驗全過程的質(zhì)量管理體系，確保醫(yī)療器械臨床試驗符合相關(guān)法律法規(guī)，保護受試者權(quán)益和安全。強調(diào)申辦者主體責(zé)任，體現(xiàn)全生命周期管理理念。

臨床試驗不良事件報告制度 各個國家和地區(qū)普遍建立了醫(yī)療器械上市前不良事件報告制度。美國《臨床研究者、申辦方和IRB指南向IRB報告不良事件——改善人類受試者保護》規(guī)定了向IRB提交非預(yù)期問題報告（包括某些不良事件報告）的要求。根據(jù)21 CFR 812.3，試驗性器械豁免（IDE）法規(guī)將非預(yù)期器械不良反應(yīng)（UADE）定義為任何在研究計劃或申請（包括補充計劃或申請）中未曾確定反應(yīng)、問題或死亡的性質(zhì)、嚴重性或發(fā)生率的，由器械引起或與之相關(guān)的健康或安全性嚴重不良事件（SAE），或者任何危及生命的問題或死亡，或者任何其他未預(yù)期的涉及受試者的權(quán)利、安全或福利的器械相關(guān)嚴重問題。UADE必須由臨床研究者向申辦方和IRB報告。不良事件（AE）、器械不良反應(yīng)（ADE）、嚴重不良事件（SAE）上報地區(qū)范圍為美國及美國以外國家和地區(qū)。

歐盟要求申辦者對不良事件進行分類，并對臨床試驗開展持續(xù)的安全性評價。澳大利亞規(guī)定，不良事件報告應(yīng)明確事件來源（調(diào)查、自發(fā)、其他）。日本規(guī)定，主要研究者報告嚴重器械不良反應(yīng)（SADE）、其他SAE和器械缺陷，申辦方報告非預(yù)期嚴重器械不良反應(yīng)（USADE）、SADE以及可能導(dǎo)致SAE的器械缺陷。

我國《規(guī)范》明確了不良事件和嚴重不良事件的定義，完善相應(yīng)安全性信息的報告流程和時限；規(guī)定嚴重不良事件的報告主體為申辦者，對于安全特性尚未盡知的醫(yī)療器械，申辦者應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)安全信號，及時采取風(fēng)險管控措施。

臨床試驗監(jiān)管 美國FDA生物研究核查（BIMO）項目始自1977年，用于核查臨床研究（藥物、生物制品、醫(yī)療器械及食品）的法規(guī)符合性。評估臨床試驗實施的法規(guī)符合性核查對象包括申辦者或合同研究組織（CRO）、臨床研究者、非臨床研究的實驗室。臨床數(shù)據(jù)造假在美國是嚴重的違法行為，美國FDA可對臨床研究中的違規(guī)行為采取行政/民事/刑事處罰措施。

在歐盟，GCP檢查可能在以下任何情況下進行：在進行臨床試驗之前、期間或之后，作為驗證上市許可申請的一部分；作為許可授予之后的措施。

日本由厚生勞動省或日本藥品與醫(yī)療器械管理局實施相關(guān)GCP檢查。GCP檢查分為GCP現(xiàn)場檢查、文件符合性檢查；新冠肺炎疫情發(fā)生后，新增了遠程檢查形式。

我國《醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場檢查要點》《醫(yī)療器械臨床試驗檢查要點及判定原則》對GCP檢查提出要求，判定結(jié)果分為符合要求、存在真實性問題、存在合規(guī)性問題。我國目前實行醫(yī)療器械臨床試驗管理雙備案制（即臨床試驗機構(gòu)備案和臨床試驗項目備案），相應(yīng)實施臨床試驗機構(gòu)檢查和臨床試驗項目檢查雙檢查制。新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》建立了雙罰制，對違反臨床試驗管理要求的，不僅處罰到單位，且處罰到人，并加大懲處力度。

體外診斷試劑管理制度比較

從國際上醫(yī)療器械GCP管理實踐看，體外診斷試劑和其他醫(yī)療器械在臨床試驗管理上存在較大差異，體外診斷試劑臨床試驗在知情同意、樣本管理和使用等方面都有其特殊性。

歐盟有專門的體外診斷試劑標(biāo)準(zhǔn)用來規(guī)范體外診斷試劑臨床試驗和臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范。美國有專門針對體外診斷試劑臨床試驗知情同意的指南。我國《規(guī)范》將體外診斷試劑臨床試驗質(zhì)量管理要求納入其中，體現(xiàn)臨床試驗質(zhì)量管理理念與要求的一致性；同時考慮體外診斷試劑臨床試驗實施的特殊情況，提出部分適用性條款，增強《規(guī)范》的可操作性。

對于知情同意和樣本管理，美國《使用不可識別個體的剩余人體樣本進行體外診斷試劑研究知情同意指南》提出，如果體外診斷試劑臨床試驗是合法的，F(xiàn)DA可對臨床研究人員、申辦者和倫理委員會的知情同意行使執(zhí)法自由裁量權(quán) 。

歐盟議會和理事會關(guān)于體外診斷醫(yī)療器械第2017/746號法規(guī)序言第74條要求，必須說明使用剩余標(biāo)本的性能研究不需要授權(quán)批準(zhǔn)。關(guān)于數(shù)據(jù)保護的一般要求和其他附加要求以及適用，根據(jù)各個國家和地區(qū)法律（如倫理審查）執(zhí)行的流程要求，應(yīng)繼續(xù)適用所有性能研究，包括使用剩余樣本的研究。

韓國體外診斷試劑臨床試驗使用的樣本通常是為進行臨床試驗而單獨收集的樣本。

在澳大利亞和日本，體外診斷試劑臨床試驗原則上應(yīng)使用新鮮樣本（病理學(xué)上是固定檢體或石蠟包埋組織檢體等），如果難以確保足夠數(shù)量的新鮮樣本，可以使用保管樣本，但有相應(yīng)的倫理審查規(guī)定；知情同意不必個人一一確認知情。

我國《規(guī)范》明確，醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立生物樣本管理制度。同時，《規(guī)范》對生物樣本管理和使用授權(quán)作出規(guī)定，要求生物樣本采集、處理、保存、運輸、銷毀等應(yīng)符合臨床試驗方案和相關(guān)法律法規(guī)。

《規(guī)范》借鑒國際監(jiān)管制度，吸取先進管理經(jīng)驗，其施行有助于加強我國醫(yī)療器械臨床試驗管理，維護受試者權(quán)益和安全，保證醫(yī)療器械臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯。