化學藥仿制藥與生物類似藥的六大差異

發布日期：2022-06-22 閱讀次數：11138 來源：中國食品藥品網

摘要：

  化學仿制藥（也稱通用名藥）是指與品牌藥（原研藥）在劑量、安全性和效力、質量、作用以及適應癥上相同的一種仿制品。美國食品藥品管理局（FDA）有關文件指出，能夠獲得FDA批準的仿制藥必須滿足以下條件：和被仿制產品含有相同的活性成分，其中的非活性成分可以不同；和被仿制產品的適應癥、劑型、規格、給藥途徑一致；生物等效；質量符合相同的要求；生產的GMP（藥品生產質量管理規范）標準和被仿制產品同樣嚴格。

  由于生物藥的特性以及不同國家和地區的監管要求和評審路徑不完全相同，生物藥的仿制藥并不同于化學仿制藥，且命名和定義也不盡相同。歐洲藥品管理局（EMA）和美國FDA將生物藥的仿制藥稱為生物類似藥；加拿大衛生部（HC）將其稱為后上市生物藥；世界衛生組織（WHO）將其稱為類似生物制品；我國藥品監管部門在相關法規文件中稱其為生物類似藥。最終，"生物類似藥"的說法獲得了普遍認可。

  生物類似藥和化學仿制藥雖然都屬于仿制藥的范疇，但是存在顯著不同。二者的差異主要表現在化學、制造和控制（CMC）研究，臨床研究，監管要求，可互換性，適應癥外推，研發成本和價格等幾個方面。

  化學、制造和控制研究

  化學仿制藥屬于小分子化學藥，而生物類似藥屬于生物藥，這兩種藥物在結構、制備和藥學性質等方面有較大差異。由于生物類似藥是由活細胞或生物體制備的，其生產過程非常復雜，對工藝變化非常敏感，分子結構可能會隨著生產過程的變化而變化，對最終的產品質量、純度、生物特性以及臨床效果產生較大的影響。同時，生物藥是不均勻的混合物，目前的分析方法不能充分地描述這些復雜的分子特征。另外，由于專利的存在，與參照藥相比，生物類似藥可能采用另一套全新的工藝制造體系，甚至采用不同的宿主或載體系統，并且采用不同的工藝、設施和設備。而化學仿制藥的生產工藝則相對簡單，藥物結構明確，質量屬性容易描述。

  由于上述種種原因，在生物類似藥的CMC研究過程中，必須要進行完善的質量控制、制造過程和穩定性的可比性或一致性研究，以盡可能全面地實現兩者的質量一致性。

  臨床研究

  在化學仿制藥的研究過程中，由于仿制藥和參照藥的有效成分完全一致，監管機構一般要求對其進行人體藥動學的生物等效性研究，以獲得仿制藥和參照藥在平均生物利用度上達到生物等效的醫學依據。這是一種針對有效性和安全性評價的替代終點。由于生物類似藥和化學仿制藥在基本性質上存在差異，采用化學仿制藥的生物等效性評價準則不能滿足生物類似藥生物相似性的評價要求。對于生物類似藥，常見的問題是"什么程度的相似將被認定為相似"和"如何測定相似程度及其標準"。而僅靠單獨的一項研究，幾乎不可能證明生物類似藥和參比藥物在藥物特性的各個方面都高度相似。除了要進行質量一致性評價外，對于安全性和有效性，則一般要求通過臨床試驗來證明，除非有充足的證據證明人體藥動學的生物等效性研究的替代終點或生物標志物可以預測臨床結果。

  監管要求

  在美國，傳統的化學仿制藥遵循《藥品價格競爭和專利期補償法案》，該法案對化學仿制藥的簡化新藥上市申請過程進行規范，不僅將大量價格低廉的仿制藥推向市場、減輕了患者的負擔，還維護了原研藥公司新藥研制的積極性。鑒于此，同時考慮生物藥的高昂費用和復雜性，《生物制品價格競爭與創新法案》（BPCIA）于2010年獲得通過，成為美國生物類似藥的主要監管依據。

  另外，歐盟、加拿大、日本、韓國以及WHO也分別制定了相應的監管要求。其中，歐盟制定的法規和監管路徑相對完善。這些法規和監管路徑都充分考慮了生物類似藥的特性，使之有別于化學仿制藥。目前，大多數國家和地區對于生物類似藥采用個案審評方式。對于生物類似藥的研究還有許多科學問題尚未有明確答案，隨著研究的深入和更多醫學證據的出現，后續的法規和指南將進行進一步更新和規范。

  可互換性

  對于小分子藥物，生物等效性一般可以反映其治療等效性，所以藥物處方的可選擇性、轉換和交替通常被認為是合理的。目前，美國FDA及其他機構并未允許化學仿制藥和專利藥之間或仿制藥之間的交替使用。但有研究表明，當仿制藥數量為2~3種時，生物等效性可以保持很好的傳遞；當仿制藥數量達到6種時，生物等效的可靠性較低。而對于生物藥，由于其復雜性和對微小變化的敏感性，變異往往很大，無法實現和參照藥的自動互換，需要更多的研究來評估參照藥和生物類似藥之間替換的風險和獲益。

  在美國，當一個生物仿制藥采用簡略的程序申請時，《公共衛生服務法案》（PHSA）和BPCIA規定了FDA將其作為生物類似藥和（或）可互換產品許可時必須遵循的標準。"可互換產品"的標準更高。PHSA第351（k）（4）條指出，生物制品的互換性是指無需原參照藥處方醫生的干預即可使用該生物制品替代參照藥。BPCIA規定，只有生物類似藥對任何受試者均能達到和參照藥相同的療效，才可視為兩者之間具備可互換性。另外，對于多次給藥的生物類似藥，還要求申辦方驗證對任何受試者交替使用生物類似藥和參照藥的風險不高于連續使用參照藥。從這個意義上說，當FDA宣布兩種藥品具有生物相似性時，并不代表兩種藥物是可以互換的，這一點必須通過從參照藥到生物類似藥替換的臨床對照試驗來證明。此外，參照藥與生物類似藥之間或不同生物類似藥之間多次替換的有效性和安全性仍不確定，也需要直接獲得臨床實踐的結果。因此，只有生物類似藥可互換性評價中的許多科學問題（如判定原則、研究設計、統計分析等）在相關指導原則中被明確后，再經過臨床驗證，才能謹慎地進行藥物的互換使用。

  適應癥外推

  適應癥外推是生物類似藥概念的重要元素，即如果生物類似藥在單一適應癥臨床研究中和參照藥顯示同等療效和安全性，則通常可以申請獲得參照藥的所有注冊適應癥。根據小分子藥物的基本生物等效性假設，如果認為兩個藥物達到生物等效，則可以認為兩個藥物具備相同的治療作用。因此，小分子仿制藥在臨床上自動獲得和參照藥相同的適應癥。然而，對于生物類似藥來說，適應癥外推的安全性和有效性是有爭議的。生物類似藥的適應癥外推要求不同疾病之間的作用機制在已知范圍內是相同的。另外，在監管決策中，也要考慮參照藥的現有臨床經驗、藥物的功能特性、使用方法（包括給藥途徑、劑量、使用周期等）以及不同適應癥中可能存在的安全性或免疫原性方面的差異。

  研發成本、價格和制造商

  生物類似藥的生產、監管要求都更為復雜。因此，其臨床前和臨床階段的研發成本及時間成本往往遠高于化學仿制藥。2009年，美國聯邦貿易委員會（FTC）估計，研發一個生物類似藥平均需要8~10年的時間和1億~2億美元，相比之下，研發一個化學仿制藥平均僅需要3~5年的時間和100萬~500萬美元。也正因如此，生物類似藥行業在2010年BPCIA通過之后，沒有很快形成一個獨立的產業。

  正是由于生物類似藥的研發成本更高，制藥行業巨頭的參與程度也更高。在美國已獲批生物類似藥產品的8家制造商中，有3家（安進、勃林格殷格翰和輝瑞）同時生產原創生物藥，有2家（赫升瑞和山德士）是原創生物藥制造商（輝瑞、諾華）的子公司，其余3家生物類似藥的制造商（Celltrion、邁蘭和三星生物）的市場資本也都超過了大多數仿制藥制造商。（摘編自《生物類似藥從研發到使用》中國醫藥科技出版社出版》）