安慰劑效應對中樞神經系統藥物開發的影響和應對策略

發布日期：2022-05-16 閱讀次數：11472 來源：中國食品藥品網

摘要：

在中樞神經系統藥物的開發過程中，安慰劑效應一直是很多研究者關注較多、討論相對集中的一個熱門話題。安慰劑效應，是指患者雖然獲得無效的治療，卻“預料”或“相信”治療有效，從而讓患者癥狀得到舒緩的現象。安慰劑效應又名偽藥效應、假藥效應、代設劑效應。

參與臨床試驗的受試者往往對新藥的療效有所期待，而中樞神經領域的臨床試驗往往會采用主觀報告結局（PRO）和神經心理量表作為療效評估指標，因此更容易受到安慰劑效應的影響，從而導致評價療效結果時出現較大的偏差和不確定性。例如常見的鎮痛試驗，有效終點指標多采用由患者報告結局，安慰劑效應則可直接影響結局報告即試驗療效的評估。據不完全統計，在抗精神病藥物的臨床試驗中，安慰劑效應可高達70%。筆者在此將通過分享來自既往臨床試驗的經驗，分析試驗期間安慰劑效應產生的可能原因，以及針對這些原因可采取的主要措施，希望對臨床試驗的設計和流程有所幫助。

安慰劑效應的神經心理機制

人類大腦的生理機制決定了安慰劑效應的產生往往是不可避免的。該效應的產生與受試者對新治療的期待、感知或直接體驗有關。受試者通常會將看到和/或聽到的一些有關治療信息與既往的治療體驗，以及當前的預期記憶整合在一起，這也是大腦傳遞并整合信息的生理過程，所以安慰劑效應雖然是主觀的心理效應，但同時又具有明確的神經生理基礎。

在針對安慰劑效應的機制研究中，研究人員發現，內源性的阿片肽、大麻素系統及多巴胺系統都參與其中，從而產生了非藥物性的鎮痛效應。此外，還有一種反安慰劑效應，即與安慰劑效應恰好相反。例如，慢性疼痛患者服用安慰劑后也出現了疼痛緩解現象，或者另一類患者因過度擔憂自己可能服用了安慰劑，反而出現痛覺過敏的情況，即所謂的反安慰劑效應。目前雖然僅有有限的資料證實了安慰劑效應的可能潛在機制，但在不同疾病、不同種類疼痛的情況下，大腦神經系統的安慰劑效應的發生機制并不完全相同，尚需進一步的研究來證實。

安慰劑效應產生的可能原因及應對策略

在以下的討論中，筆者以慢性疼痛鎮痛藥物的隨機雙盲安慰劑對照試驗為例逐一分析。

研究設計：藥物的療效終點是經過X周的鎮痛治療后，評估X周相對基線時疼痛評分的降低率。疼痛評分是根據受試者的主觀感受并報告的，總分為0~10分，分值隨疼痛強度的增強而增加，反之亦然。考慮到安慰劑效應可能會貫穿于整個試驗過程中，因此需要從優化研究設計的角度，增加一些應對風險管控的策略考慮。例如受試者對試驗的依從性，就是一個能比較直觀預測安慰劑效應的指標，它并非絕對準確，但可作為一個重要的參考指標，即依從性不佳的受試者，往往更易受到外界因素的影響。

應對措施和建議：研究設計時，很多臨床試驗會考慮設置安慰劑雙盲或單盲導入期。在導入期階段，受試者尚未正式隨機分組，即均服用安慰劑，因而一定程度上可以側面了解和觀察到受試者的依從性，從而有助于幫助受試者盡快適應、并配合進入后續的真正試驗階段。例如，可以在隨機分組前為期1~2周的導入期，通過監測受試者在此階段記錄和報告的疼痛日記來評估受試者的依從性，諸如是否按時按要求記錄了合并藥物的使用情況、有無服用禁忌藥物、是否進行了疼痛分值評估等基本信息，從而篩選出依從性較高、更適合參與該研究的受試者。其次，疼痛評分過低的受試者，可能對藥物治療反應不明顯，安慰劑—藥物療效差異不大，可考慮在設置隨機訪視的入組標準時界定適當的疼痛分值，通過減少假陰性來精確定位真正適合入選的目標受試者人群。另外，序貫安慰劑平行對照設計可以很大程度上減少安慰劑效應的發生，在中樞神經藥物尤其是鎮痛或者精神心理疾病領域，會是一個不錯的設計考量。最后，慢性疼痛患者常常會合并精神心理問題，過度焦慮/抑郁狀態可能會干擾試驗對象的主觀判斷，從而強化安慰劑效應，進一步影響試驗的依從性及脫落率。因此，通常會建議通過在設計入排標準時增設某些條目來更好地把控目標人群。

試驗流程：在篩選符合目標人群的潛在受試者的過程中，研究者與受試者建立信任、保持合理有效的溝通，對于篩選、入組真正合格的受試者至關重要。受試者之所以有意愿了解或參加臨床試驗研究，常見的原因多為不滿意當前治療藥物的療效、不滿足現有的治療手段、或對新藥的效果有所憧憬和期許。正是因為有這樣的心理期待，往往會導致安慰劑效應的發生。研究者作為臨床專家，在與潛在受試者進行溝通的過程中，有責任客觀地解釋臨床試驗中設置安慰劑的科學依據和考量、如果被隨機分配到安慰劑組后受試者將可能面臨的風險，以及可以通過哪些允許的措施來保障其安全等。這些信息的溝通不僅有助于有效減輕受試者對安慰劑的顧慮，還可避免其對新藥的過度期待。簽署知情同意書的過程中應盡量避免以下幾種情形：一是避重就輕，只提治療藥物的鎮痛作用，忽略安慰劑也可能產生的鎮痛效應；二是只闡述試驗藥物的不良反應，忽略不良事件同樣可能出現在安慰劑組中。

應對措施和建議：

應盡可能詳盡告知與安慰劑相關的知情信息。可在知情同意書里以文字和圖表的形式表述，同時配合研究醫生的詳盡解釋。一份條理清晰的說明資料，有助于受試者充分了解安慰劑的概念，從而理智地看待安慰劑效應，對是否會選擇參與試驗做出客觀的判斷。

知情同意書的語言要簡明易懂，便于受試者理解和解除對于安慰劑設置的顧慮，以及對參加試驗將面臨的相關風險的擔憂。

如果書面形式仍難以讓受試者充分理解安慰劑效應，可考慮增加宣傳手冊或短視頻形式的介紹。如今數字化工具使得臨床試驗更加高效，上述方法可以集成于數字化平臺中，實現為每一個臨床試驗量身定制的數據體系。

進入試驗階段，受試者之間有可能會相互交流治療體會或信息，從而影響或改變受試者的主觀判斷，導致安慰劑效應或者反安慰劑效應的產生，因此應盡可能避免此類情況的發生。例如，同一個研究中心應盡量避免在同一天安排多位受試者，或者錯開多位受試者在同一天的訪視時間段等。

試驗終點的評估：試驗隨訪中，面對有些受試者可能會提出的"疼痛明顯緩解，是藥物起效?"等暗示性問題，研究醫生需保持中立的態度，可通過解釋雙盲設計的意義，在消除受試者疑慮的同時，也告誡受試者不要盲目猜測自己正在使用的是活性試驗用藥還是安慰劑，從而避免安慰劑效應的產生。從既往經驗來看，在臨床試驗開展之初或進行過程中，提供神經系統藥物試驗針對安慰劑效應的系統培訓，包括有效的溝通方法或結構性對話工具以及量表的統一化培訓等，是非常有必要的。另外，神經心理評估對臨床試驗的挑戰也不容忽視。過多冗長的量表會增強安慰劑效應，因此，筆者建議盡量采用精簡的量表及簡化隨訪流程，并同時關注量表評估者的前后一致。

綜上所述，如何合理設置安慰劑、把控安慰劑效應對試驗設計及執行的影響，是值得工業界尤其是中樞神經系統藥物研發領域需要長期關注和探討的問題。從試驗設計、流程、統計等各個方面不斷總結經驗，從而實現以更優化的方案更好地服務于臨床藥物的開發。（作者單位：精鼎醫藥）