真實世界研究發展前景廣闊

發布日期：2022-05-09 閱讀次數：12129 來源：中國醫藥報

摘要：

  基于兒童藥物臨床研究的難度，用真實世界數據（RWD）產生真實世界證據（RWE）來補充研究兒童藥臨床開發和注冊申報，有望縮短藥物研發周期、降低臨床研究成本。除兒童用藥外，真實世界研究（RWS）還有很多其他的應用場景。正確認識和充分利用好RWD、RWE、RWS，對加速新藥研發意義重大。

數據治理是重要一環

  實際上，無論是在國際還是國內學術舞臺，RWS都屬于新生事物，仍處在探索期。近幾年，在經歷短暫迷茫期后，我們對RWS的認知越來越理性，在設計方法學上也摸索出了一些規律。在我國，不管是RWS的行業關注度、學術活躍度，還是政策支持的力度，都有了顯著提升。

  2021年4月，國家藥監局藥品審評中心發布《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則（試行）》（以下簡稱《指導原則》），明確了RWE適用性評價的兩個階段：第一階段是從數據的可及性、倫理合規、代表性、關鍵變量的完整性、樣本量和源數據活動狀態等維度，對源數據進行初步評價和選擇，判斷其是否滿足臨床研究方案的基本分析要求；第二階段是評價數據的相關性、可靠性，及采用或擬采用數據的治理機制，評估經治理的數據是否適用于產生RWE。經過評估、治理且適用的數據再用來開展RWS。

  值得注意的是，大部分學者認為，數據的適用性評價只需開展一次。而在實際研究過程中，適用性評價是不斷重復的過程，始終要基于研究目的和證據用途進行評估，直至這些數據能產生解決問題的RWE。

  這在一定程度上反映了數據治理環節的繁雜。以提取數據為例，提取方式是用人工采集還是光學采集？如何保證數據的安全性、真實性、完整性及可溯源？哪些數據需要脫敏？提取后的數據存儲模型如何設計？參與人員如何分工授權？這些問題，都需要制定詳細的標準操作流程（SOP），并對各級角色進行培訓。

  對此，《指導原則》也對數據質量控制進行了明確。電子病歷是關鍵數據源，為保證數據準確性和真實性，應有病歷質控標準以滿足分析要求。來源于門診的疾病描述、診斷及其用藥信息，需要有相關證據鏈佐證。對于錄入過程中的任何修改，需要有負責人的確認和簽名，并提供修改原因，確保留下完整的稽查軌跡。在數據提取時，還需評估和確立提取字段，制定相應的核查規則和數據庫架構。在保障數據準確性與完整性上，應制定系統質控和人工質控計劃，對關鍵變量進行全面的核查和源文件調閱，并抽樣核查其他變量。

  《指導原則》的出臺對RWS提出了更明確的數據治理要求。針對不同疾病，RWS應建立不同的數據治理模型。從通用模型來看，需要完成從提取、清洗、轉化、傳輸和存儲及質量管理、控制的數據治理閉環過程，以臨床研究場景需求為導向，實現從“采”到“用”的近科研級治理。

RWS應用場景將更加豐富

  RWS有幾個常見的分類維度。從研究數據獲取的時間節點來看，可以分為回顧性研究和前瞻性研究；根據研究設計方法不同，可以分為觀察性研究、干預性研究、比較性研究、外部對照臂研究等；根據不同的統計學設計，可以分為描述性研究、橫斷面研究、病例對照研究和隊列研究；從藥物類別來看，包括中藥、化藥及生物免疫制品研究，尤其是生物免疫制品，由于新產品較多，成為RWS的熱點類別。

  RWS的應用場景較為豐富。在藥物全生命周期，RWS既可以參與上市前臨床研究，又可以參與藥物上市后臨床研究。在藥物研發階段，RWS產生的RWE可作為隨機對照試驗（RCT）的協同證據，也可以成為獨立證據。例如，在藥物同質化較嚴重的治療領域，合理的對照藥選擇是RCT設計的關鍵，可以通過多臂RWS來確定最合適的對照藥物；在雙盲狀態下開展的RCT，可以通過RWS作為外部對照或歷史對照，實現提前預知和判斷RCT的研究結論，幫助新藥有機會更快地獲得監管機構批準。

  此外，對罕見病患者和兒童患者等特殊人群開展RCT時會面臨較多困難與挑戰，常常難以進行或進展緩慢。如何利用RWS等新的研究方法獲得此類特殊人群的臨床療效和安全證據，是值得監管部門、產業界和學術界深入交流和探討的問題。2020年8月，國家藥監局藥審中心發布《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（試行）》，在方法學上賦予兒童藥RWS更多的應用空間。

  近年來，在新版《中華人民共和國藥品管理法》倡導的藥物全生命周期管理理念下，藥物獲批上市逐漸成為探索藥物臨床價值的起點，藥物上市后各類醫學證據的完善、補充和升級，使得RWS有了更多用武之地。例如，通過附條件批準上市的藥品，上市后需要補充更多的研究證據證明其安全性和有效性，以保障藥品使用安全，并能夠回答監管機構的問題。再如，根據新《藥品注冊管理辦法》相關規定，藥品批準文號的有效期為5年，有效期屆滿需再生產的藥品，需申請再注冊并提交上市后臨床應用總結數據。此時，申請人可以借助RWS提供藥品再注冊時所需的RWD和RWE。RWS還可幫助申請人更高效地完成新藥上市后的安全監測，并為再注冊做好資料提交準備。藥品安全監測是再注冊的必要條件之一，并不是“可做可不做”，而是“必須做”。

  在藥物上市后，RWS可以回答在RCT里未被解決的科學問題，如擴大樣本量后的療效和安全評估、新的用法用量、新的聯合用藥方案、完善和修訂說明書等。

  RWS還被用于監管決策、定位產品優勢、挖掘新的干預方法、升級循證依據、實現市場拓展，以及基于用藥特征的患者畫像分析等。隨著監管機構、產業界和學術界對RWS的認知越來越深入，它的應用場景會更加豐富，其在參與和管理藥物生命周期過程中的深度和意義，也將得到更多驗證。當然，RWS應用場景的廣泛化，并不意味著RCT大勢已去。我們應更理性、科學地看待RCT和RWS之間的關系，兩者不能相互取代，而是各有優勢、互為補充。選擇RWS還是RCT，主要取決于哪種研究方法能更科學地回答醫學問題。

醫療數據管理理念更新迭代

  RWS是一種研究環境、研究方法和研究過程。通過RWS把RWD轉換成RWE后，這些來自真實世界的證據才有可能在各種場景中發揮主體作用。只有依托數據，才能形成證據。

  在“互聯網+”的時代背景下，醫療數據公司應運而生。早期的醫療數據公司由技術人員主導，偏重于借助技術手段實現數據的量級積累，我們稱之為“互聯網+醫療數據”階段。隨著行業發展及對醫療大數據認知的不斷深入，醫療大數據公司更注重醫療數據的價值和應用，培養了更多既懂醫療數據，又了解技術語言，同時具備臨床研究思維的復合型人才。于是，大數據公司過渡到了“醫療數據+互聯網”階段。與“互聯網+醫療數據”階段相比，表面上看僅僅是詞匯順序的調換，但醫療數據管理理念的更新迭代已悄然發生。RWS是一項結合醫學、藥學、數據、技術、統計等多專業的復雜工作，在一定程度上將推動醫療數據公司發展。

  隨著對醫療數據價值的不斷挖掘與應用， RWS呈現出河出伏流的發展勢頭。然而，其發展所面臨的挑戰也不容忽視。

  一是數據來源和數據質量需進一步規范。RWD在被記錄、采集、存儲等流程中，缺少規范和標準嚴格的數據源頭，在數據治理上需要耗費很高的時間成本與人力成本。此外，一些很重要的研究數據需要后補甚至遺漏缺失，也會影響RWS的規范性和完整性。

  二是多源異構數據對接問題待解決。RWD是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關的數據，不同來源的數據結構和標準差異較大，這需要我們在多源異構數據對接及數據衍生計算、數據重構上探索一條更高效、精準的道路。

  三是RWS的科學性、嚴謹性有待進一步提高。RWS是一個需要滿足多重需求的研究方法，要求同時具備科學性、政策性和探索性。在這一過程中，設計更合理的研究方案，更規范地執行研究方案，更嚴謹地開展統計分析，保障研究證據的真實性、科學性、合規性、合理性及可解釋性等，都需進一步加強。

  未來，RWS應用場景將更加豐富，對RWS的認知也將更全面。以往我們認為RWS不能參與以藥品注冊為目的的臨床研究，但隨著監管政策的開放和完善，RWS在注冊臨床研究中也能發揮積極作用；以往我們還認為RWS不應該被干預，收集到什么數據就分析什么數據，但隨著國際研究者的經驗分享及國內研究者的不斷探索，我們發現，只要不偏離真實的診療環境，RWS可以進行必要的干預。隨著各類指導原則的落地及歐美等國家和地區RWS的經驗輸出，加上方法學和大數據技術的日趨完善，未來RWS必將發揮出更大的價值。

相關鏈接——明晰“真實世界”三大核心概念

  真實世界數據

  真實世界數據是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關的數據。我國真實世界數據的來源按功能類型主要可分為醫院信息系統數據、醫保支付數據、登記研究數據、藥品安全性主動監測、自然人群隊列數據等。

  從數據來源看，相較于隨機對照試驗數據，真實世界數據在大多數情況下缺乏記錄、采集、存儲等流程的嚴格質量控制，會造成數據不完整、關鍵變量缺失、記錄不準確等問題，這些數據質量上的缺陷，會極大地影響后續的數據治理和應用，甚至會影響數據的可追溯性，研究者也難以發現其中的問題并進行核對和修正。由于患者病程、就診地點以及時間和空間等因素的變化，可能導致患者疾病狀態及相關因素等信息的缺失，為臨床研究疾病狀態及結局的系統性評價帶來挑戰。選擇性的數據收集，特別是登記研究數據，是導致研究結果偏倚的潛在風險。

  由于各種真實世界數據來源相對獨立和封閉、數據管理系統種類繁多、數據存儲分散且數據標準不一致、數據橫向整合和交換存在困難，造成數據碎片化和信息孤島現象突出。對于電子病歷數據，由于其高度敏感性，該系統一般封閉管理，對它們的利用可能會受到一定限制。電子病歷還可能因

  文字類型的主觀性描述和記錄人差異，而影響對臨床結局的客觀評價。此外，在缺乏統一標準的情況下，數據類型較為多樣，既有結構化數據，也有文本、圖片、視頻等非結構化和半結構化數據，在數據記錄、采集、存儲的過程中，也會導致數據的冗余和重復，進而造成數據處理難度加大。

  真實世界證據

  真實世界證據是指通過對適用的真實世界數據進行恰當和充分的分析所獲得的關于藥物的使用情況和潛在獲益-風險的臨床證據，包括通過對回顧性或前瞻性觀察性研究或者實用臨床試驗等干預性研究獲得的證據。并非所有的真實世界數據經分析后都能成為真實世界證據，只有滿足適用性的真實世界數據才有可能產生真實世界證據。真實世界證據應用于支持藥物監管決策，涵蓋上市前臨床研發以及上市后再評價等多個環節。

  真實世界研究

  真實世界研究是指針對預設的臨床問題，在真實世界環境下收集與研究對象健康有關的數據（真實世界數據）或基于這些數據衍生的匯總數據，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風險的臨床證據（真實世界證據）的研究過程。

  ——摘編自《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則（試行）》