中國創(chuàng)新藥“出海”遭遇監(jiān)管挑戰(zhàn)

發(fā)布日期：2022-04-18 閱讀次數(shù)：11123 來源：中國醫(yī)藥報

摘要：

編者按

北京時間2022年2月10日，4萬多人在線觀看信達生物PD-1單抗藥物達伯舒的美國腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）會議直播，醫(yī)藥行業(yè)對于中國創(chuàng)新藥“出海”之路高度關(guān)注。

本文結(jié)合近些年來國際社會在藥物研發(fā)領(lǐng)域的新共識以及新探索，對創(chuàng)新藥國際化道路上臨床研究數(shù)據(jù)適用性問題進行梳理和分析，以期對未來創(chuàng)新藥物研發(fā)以及海外上市提供參考。

□ 周磊 張蕊

北京時間2022年2月10日晚11點，ODAC以在線方式召開會議，就信達生物的PD-1單抗藥物達伯舒針對非鱗狀非小細胞肺癌的新藥上市申請進行了公開討論。與其說會議的焦點是中國臨床研究數(shù)據(jù)對于美國人群的適用性問題，不如說ODAC會議希望通過這種方式在公眾視野下闡述FDA的新藥審評規(guī)則，并試圖建立新的規(guī)則。

需要注意的是，ODAC一般以會議討論的方式，就藥品的安全性、有效性等存在爭議的問題，為美國食品藥品管理局（FDA）提供專業(yè)性意見，其意見會影響新藥的審批過程，F(xiàn)DA作決策時大多會采納相應(yīng)的意見；但ODAC對FDA并沒有法律約束力，F(xiàn)DA并非一定要采納ODAC的意見。此次會議上，我們可以看出ODAC基于《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21卷（Code of Federal Regulations，21 CFR）采納單一海外研究數(shù)據(jù)以及其適用性問題的進一步理解。以下就此次ODAC會議中涉及的幾個關(guān)于國際臨床研究的問題分別闡述。

美國CFR對于單一海外臨床試驗

數(shù)據(jù)的接受要求

根據(jù)21 CFR part312，在滿足一定前提條件下，F(xiàn)DA接受一項設(shè)計良好、進行良好的海外臨床研究，作為批準藥物上市申請的支持。這些前提條件包括：臨床試驗依照良好的臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice， GCP）進行（包括符合對于遵守倫理的要求）；如果FDA認為有必要，可以通過現(xiàn)場檢查來驗證研究數(shù)據(jù)。

21 CFR part314進一步規(guī)定了僅基于符合美國上市許可標準的海外臨床數(shù)據(jù)的申請批準條件：海外數(shù)據(jù)適用于美國人口以及美國醫(yī)學實踐；研究必須由公認具有能力的臨床研究人員進行；海外數(shù)據(jù)在不需要FDA進行現(xiàn)場檢查的情況下被認為是有效的，如果FDA認為有必要檢查，F(xiàn)DA可以通過現(xiàn)場檢查或其他適當方式來驗證研究數(shù)據(jù)。FDA同時為該法規(guī)的適用提供了較大的彈性空間，明確了FDA將根據(jù)藥物的性質(zhì)和所考慮的數(shù)據(jù)以靈活的方式適用該政策。也就是說，在僅提供海外臨床數(shù)據(jù)在美國進行上市申請的情況下，F(xiàn)DA具有較大的自由裁量權(quán)。同時，F(xiàn)DA也鼓勵申請人在申請前征詢FDA的意見。

從此次ODAC會前資料以及會議上的討論可以看出，雙方花了較多時間針對本申請中的海外數(shù)據(jù)是否適用于美國人口以及美國醫(yī)學實踐進行了討論。重點包括：ODAC認為受試人群無法代表美國的種族多樣性，提出“接受不反映美國人口多樣性的單一國家外國數(shù)據(jù)，挑戰(zhàn)了行業(yè)對患者公平和納入代表性不足人群的廣泛承諾”；以及試驗設(shè)計與美國現(xiàn)有的醫(yī)療標準之間的差距，應(yīng)以總生存期（Overall Survival，OS）而非實際所采用的無進展生存期（Progression-Free Survival，PFS）作為終點。

雖然雙方就研究人員的資質(zhì)以及中國的《2016年度藥品檢查報告》中的數(shù)據(jù)問題進行了一些討論，但是就本申請中的臨床試驗數(shù)據(jù)的有效性以及真實性沒有提出異議。

ICH E5和ICH E17如何適用

與適用性問題相關(guān)的另一個延伸性話題是，ODAC認為，申請人需要根據(jù)ICH E17的要求進行國際多地區(qū)/多中心臨床試驗（MRCT），ICH E5不是一個理想的方法，可能導致申請人需要花費較多的費用以及較長的時間。

ICH E5即《E5（R1）：接受國外臨床試驗數(shù)據(jù)的種族因素》，ICH E17即《E17：多區(qū)域臨床試驗計劃與設(shè)計的一般原則》。國家藥監(jiān)局于2019年11月12日發(fā)布公告，自公告之日起適用ICH E5和ICH E17。

ICH E5制定于1998年，提供了協(xié)調(diào)和發(fā)展的策略，在盡可能減少重復(fù)臨床研究和為使病人受益迅速提供藥物的同時，充分考慮種族因素的影響：國外臨床資料可能符合新地區(qū)的要求時，推薦采用國外臨床資料。但ICH E5同時提及，一旦臨床資料符合新地區(qū)的管理要求，這些資料是否可以被采納取決于新地區(qū)的人群沿用，如果管理當局關(guān)注在新地區(qū)人群種族因素可能改變藥物的安全有效性時，申請人必須在新地區(qū)獲得一定數(shù)量的臨床資料以使得臨床資料在兩地之間可以延用和跨越，比如被設(shè)計成橋接試驗（bridging study）。

從我國的監(jiān)管路徑來看，根據(jù)《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)指導原則的通告》，境外臨床試驗數(shù)據(jù)應(yīng)支持有效性和安全性評價，藥品注冊申請人應(yīng)考慮符合中國藥品注冊管理要求，在對完整臨床試驗數(shù)據(jù)包分析的基礎(chǔ)上，對關(guān)鍵臨床試驗數(shù)據(jù)進行評價，以確證研究藥物的有效性；遵循ICH關(guān)于接受國外臨床資料的種族影響因素（E5）要求，分析中國亞組與總體人群的一致性，以支持境外臨床試驗結(jié)果外推至中國人群。

相對于E5（R1）的較早形成，ICH于2014年6月啟動了多地區(qū)臨床試驗(E17)指導原則的起草工作，并于2016年6月形成初稿。經(jīng)過討論后，最終于2017年11月通過《E17：多區(qū)域臨床試驗計劃與設(shè)計的一般原則》。該指導原則主要闡述了多區(qū)域臨床試驗（MRCT）的整體規(guī)劃和設(shè)計的總體原則，以提高MRCT在全球監(jiān)管機構(gòu)中的認可度，增強MRCT在全球注冊申報過程中的可接受性。與之同步，2015年1月30日，國家藥監(jiān)部門發(fā)布了《國際多中心藥物臨床試驗指南(試行)》，明確申辦者要根據(jù)早期研究數(shù)據(jù)、種族敏感性分析和不同監(jiān)管機構(gòu)的要求，確定在全球不同區(qū)域間應(yīng)采用的臨床試驗方式。

對于ICH E17以及ICH E5的規(guī)則適用，ODAC在會議中提出，橋接試驗無法解決有關(guān)的普遍性問題，從20世紀90年代后期到2017年之間ICH的演變已經(jīng)表明了國際監(jiān)管機構(gòu)不再認為橋接試驗是一種理想的方法，為了提高藥物開發(fā)效率同步在全球獲得批準，建議采取國際多地區(qū)/多中心臨床試驗，且針對目前遞交的各申請，F(xiàn)DA采用ICH E17來進行審評。同時，考慮到FDA的檢查和數(shù)據(jù)驗證范圍有限的問題，F(xiàn)DA會更加傾向于強調(diào)國際多地區(qū)/多中心臨床試驗。

因此，如果某個創(chuàng)新藥希望可以在全球或在多個國家或地區(qū)上市，可能需要盡早與各地的藥品監(jiān)管部門溝通，并進行國際多地區(qū)/多中心臨床試驗布局。

FDA藥品上市許可批準先例

從FDA審批的先例來看，2017年FDA批準了治療漸凍癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）的藥物Radicava （依達拉奉）上市。從FDA公布的信息來看，F(xiàn)DA根據(jù)對368名ALS患者進行的三項臨床試驗的證據(jù)批準了Radicava上市，這些試驗均在日本進行。FDA亦明確了所有患者均為亞裔，因此無法確定不同種族對Radicava的反應(yīng)差異。據(jù)悉，美國在該領(lǐng)域多年來沒有新藥上市，治療手段停滯不前，F(xiàn)DA主動邀請企業(yè)進行上市申請并完成了加速批準。

其他可以參考借鑒的案例當屬百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼獲FDA加速批準。澤布替尼的最終獲批是基于兩項臨床試驗的有效性數(shù)據(jù)：一為在中國開展的單臂Ⅱ期臨床研究BGB-3111-206，一為在澳大利亞開展的全球Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗BGB-3111-AU-003。

資料顯示，雖然澤布替尼獲批主要基于中國的研究數(shù)據(jù)，但在澳大利亞進行的BGB-3111-AU-003研究不只證明了澤布替尼在更多人群中療效不錯，還起到了橋接的作用。原因是在澳大利亞的臨床試驗中入組的很多患者為高加索人種，在這個人群中同樣看到了很好的療效和安全性。

監(jiān)管口徑以及全球發(fā)展趨勢

如本文開頭所述，基于FDA具有較大的自由裁量權(quán)，除了與FDA之間的正式征詢，創(chuàng)新藥研發(fā)公司還可以從ODAC/FDA官員公開發(fā)表的講話以及文章中尋求ODAC/FDA的監(jiān)管口徑和態(tài)度。同時，可以預(yù)見到的創(chuàng)新藥研發(fā)以及銷售的全球發(fā)展趨勢，也從一定方面給創(chuàng)新藥進階同時帶來機遇和挑戰(zhàn)。

（一）FDA的彈性監(jiān)管

據(jù)觀察，F(xiàn)DA腫瘤卓越中心主任Pazdur從2019年AACR年會到此次ODAC開會前的2022年2月期間，態(tài)度發(fā)生了較大的轉(zhuǎn)變。2022年2月4日，其在發(fā)表的“Importing oncology trials from China,a bridge over troubled waters”一文中，在討論依據(jù)單一國家臨床試驗數(shù)據(jù)問題時提及：對于確定該等數(shù)據(jù)的可接受性及其對于新人群的普適性方面，監(jiān)管的靈活程度應(yīng)當與藥物的創(chuàng)新相平衡。比如是否有已經(jīng)獲批的產(chǎn)品，或者該類疾病是否在亞洲更常見，特別舉例肝細胞癌或鼻咽癌。文章似在暗示：對于該類藥品即使僅有單一國家或地區(qū)的臨床試驗數(shù)據(jù)，為了滿足美國的醫(yī)療需求，也會有更高的接受度；或者可以解讀為，如果是美國尚無上市藥物的適應(yīng)癥或罕見病領(lǐng)域，僅有中國數(shù)據(jù)也可能會有較高的獲批幾率。

（二）對于Me-Better 和First-in-class藥物的青睞

藥物上市的根本目的是解決患者的需求，藥物研發(fā)應(yīng)以患者需求為核心，以臨床價值為導向已經(jīng)逐漸成為普遍共識。2017年FDA發(fā)布了以患者為核心的藥物研發(fā)指導原則的制定計劃，計劃發(fā)布四項指南。2021年11月，國家藥監(jiān)局藥品審評中心也發(fā)布了《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》，對創(chuàng)新藥研發(fā)提出了更高的要求，不僅要做Me-Too，更需要致力于Me-Better 和First-in-class藥物研發(fā)，在業(yè)內(nèi)外引起廣泛討論。

2021年12月，在《新英格蘭醫(yī)學》雜志上的一篇題為“The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development”的文章中，F(xiàn)DA評論稱，整個行業(yè)十分混亂，全球范圍內(nèi)免疫檢查點抑制劑（Checkpoint Inhibitor）類藥物的快速擴張缺乏協(xié)調(diào)，造成了極大的醫(yī)療資源浪費。從這個層面來看，此次ODAC會議中針對非劣效性研究的討論環(huán)節(jié)，也有投贊成票的委員提出“不確定批準這種藥物的緊迫性的理由” 的論點，意在暗示市場上的相同或類似產(chǎn)品較多，沒有批準該等產(chǎn)品的緊迫性，所以也不用考慮臨床試驗需要做多久。基于此，也有行業(yè)專家預(yù)測，出于臨床資源和競爭格局的考慮，F(xiàn)DA會對PD-1單抗藥物的審批收緊。如果繼續(xù)開發(fā)臨床優(yōu)勢有限的Me-Too類藥物，需要大規(guī)模的資金投入開展符合各國監(jiān)管要求的MRCT。

這可能預(yù)示著未來Me-Too藥物的研發(fā)投入和要求會更高，也需要更緊密地跟隨，否則將面臨試驗方案無法獲得FDA認可的情況。而對于解決“未被滿足臨床需求”的藥物申請，F(xiàn)DA可能會給予更高的監(jiān)管靈活性，也就是說Me-Better和First-in-class的藥物研發(fā)將更受青睞。

（三）價格因素

新一輪醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革以來，我國采取一系列措施降低藥品價格，政策紅利正在惠及更多百姓。雖然價格因素不是ODAC會議討論的焦點，但是此次ODAC會議中委員對于價格問題的論述值得細細品味。

投反對票的委員表示其不認為已經(jīng)有了過多的抗癌藥物，如果真的過多，就會看到價格下跌，而實際上并沒有。

因此，ODAC雖然明確了FDA在作出監(jiān)管決策時不考慮花費或藥品價格，但FDA最終審批時是否會從一定層面上考慮到藥品價格，或從藥品價格降低可能帶來的市場反饋出發(fā)影響到最終審批結(jié)果，還須靜待觀察。

結(jié)語

此次ODAC會議對未來中國創(chuàng)新藥出海具有一定的影響，這點對行業(yè)各參與方都具有提示意義。但此次事件并不一定是針對大范圍以及適用于未來所有中國創(chuàng)新藥的結(jié)果，也不一定是FDA對于中國創(chuàng)新藥企關(guān)門的態(tài)度信號。在有限的醫(yī)療資源下，除了更好地協(xié)調(diào)統(tǒng)籌藥品研發(fā)方向，各國都在考慮推動臨床數(shù)據(jù)互認，促進發(fā)展多國平行審查計劃，以期以更高效的方式推動藥品上市，真正達到以臨床價值和以患者需求為導向的藥物研發(fā)。