IVD臨床評價要求和真實世界研究適用性

發布日期：2022-03-30 閱讀次數：11367 來源：中國醫藥報

摘要：

探索真實世界研究在體外診斷試劑領域的應用潛力和價值，需要首先考察體外診斷試劑臨床試驗的研究方法。通常情況下，體外診斷試劑臨床試驗采用試驗體外診斷試劑與臨床參考標準（或已上市同類產品）進行比較研究的方法，以直接（或間接）評價試驗體外診斷試劑的臨床靈敏度和臨床特異度，證明其臨床性能可滿足預期用途的要求。臨床試驗受試者應來自產品預期用途所聲稱的適用人群（目標人群），如具有某種癥狀、體征、生理、病理狀態或某種流行病學背景等情況的人群。

受試者選擇和樣本收集

《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》提出，體外診斷試劑的臨床試驗受試人群應能夠代表目標人群的特征，包括人口學特征（性別、年齡）、癥狀、體征、合并癥以及疾病的階段、部位和嚴重程度等；同時受試者應排除不適合該臨床試驗的生理或病理特征。

如果受試者樣本的收集是基于其他臨床研究的受試者選擇要求，或未依據任何臨床研究規定，則該類樣本對于本次臨床試驗為既往樣本。對于罕見遺傳病、罕見腫瘤基因突變和一些低發病率的病原體感染等體外診斷試劑而言，使用既往樣本可以有效拓寬臨床研究路徑，提高實操可行性。通過前瞻途徑尋找罕見陽性病例樣本往往耗時漫長、成功率低，回顧性收集既往罕見陽性病例樣本可以有效解決靈敏度性能評價問題。既往樣本的問題在于其受試者入排標準和樣本采集、處理過程都不是針對臨床目的而預先規定的，可能存在異質性和偏倚。《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》對于既往樣本的使用有較明確的提示，即特定情況下，申辦者可考慮納入，但須格外注意充分論證可能的選擇偏倚等問題。

真實世界數據與既往樣本有相通之處，既往樣本的信息屬于一類特殊的真實世界數據。使用既往樣本須符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》等法規規定及相關產品技術審查指導原則要求，以合法性為前提。

同時，對于真實世界研究而言，真實世界數據的相關性和可靠性是前提條件。只有明確與研究目的相關的臨床問題，預先制定數據采集方案，才能夠得到高質量的真實世界數據，準確充分地回答臨床問題。因此，既往樣本的選擇和使用都需要圍繞臨床問題展開，并預先確定樣本選取范圍、樣本采集流程和數據分析方法，保證數據真實性、完整性，控制相關偏倚。

體外診斷試劑臨床試驗設計類型

根據在臨床試驗過程中是否依據試驗體外診斷試劑檢測結果對受試者加以干預，可以將體外診斷臨床試驗大致劃分為干預性研究和觀察性研究兩種類型。

在干預性研究中，研究者會在試驗體外診斷試劑檢測結果的基礎上，對患者進行對應的治療干預或疾病管理，通過評價治療效果或患者受益，為支持體外診斷試劑安全有效性的判定提供證據。這種研究設計往往花費較多、工作量較大、周期較長，通過臨床試驗開展的可行性較低。

在觀察性研究中，試驗體外診斷試劑的檢測結果不用于患者管理，不影響臨床決策。臨床試驗中，通過評價該檢測結果與受試者臨床參考標準（或已上市同類產品）判定結果的一致性，確認產品臨床性能。臨床性能研究需要獲得兩個關鍵信息：一是試驗體外診斷試劑的檢測結果，可能需要受試者在臨床常規診療外提供額外樣本以完成檢測；二是受試者的目標狀態，可能需要受試者接受臨床參考標準的檢查（或比對體外診斷試劑的檢測）。

根據信息的獲取方式，觀察性研究可大致分為前瞻性研究和回顧性研究兩種設計類型。

開展前瞻性研究時，研究者會對受試者樣本采集和（或）疾病診斷流程進行干預。也就是說，受試者可能需要專門為臨床試驗進行樣本采集和（或）專門為臨床試驗而做臨床參考標準的確認檢查，這也是體外診斷試劑臨床試驗最常見的一種情形。前瞻性研究存在的問題包括罕見病例收集困難、臨床參考標準依從性差或隨訪周期長等。

開展回顧性研究時，研究者不會對受試者做任何干預，包括樣本采集和受試者目標狀態的確認，即在符合倫理要求的前提下，直接使用受試者的剩余樣本和疾病診斷結果（或比對試劑檢測結果）。回顧性研究使用的為既往樣本，在一定程度上屬于真實世界研究范疇。

干預性研究和部分前瞻性研究由于臨床試驗的執行難度高、投入大、周期長，使申辦者不得不權衡其中風險，而不敢輕易投入，造成某些創新和臨床急需產品延遲上市。當采取一定研究設計和統計分析方法，從原本可能存在偏倚和缺陷的真實世界數據中提煉出有效科學的證據時，真實世界研究就為這些創新和臨床急需產品提供了一個補充證據的途徑。