CAR-T市場規模有望進一步擴大

發布日期：2022-03-28 閱讀次數：11037 來源：中國醫藥報

摘要：

  傳奇生物靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法西達基奧侖賽獲美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，用于治療復發/難治性多發性骨髓瘤（r/r MM）患者。這是首款獲得美國FDA批準上市我國國產CAR-T細胞療法，也是繼百濟神州澤布替尼之后我國創新藥再次成功出海。

  CAR-T全稱為嵌合抗原受體T細胞，是一種通過人體自身免疫細胞殺死腫瘤細胞的免疫療法。CAR-T 療法的基本制備流程是：從患者外周血中分離出T細胞；在體外將T細胞進行基因工程改造；改造后的T細胞擴增培養到一定數量后，回輸給患者以快速識別并殺死腫瘤細胞。

臨床研究和產品上市情況分析

  西達基奧侖塞針對的靶點BCMA是一種跨膜糖蛋白，屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族，又被稱為TNFRSF17或CD269。BCMA在漿細胞上自然表達，在惡性漿細胞上持續高水平表達，但在正常組織中的表達非常有限。因此，這一特性使它成為多發性骨髓瘤良好的診斷標志物和治療靶點。

  截至目前，全球共有兩款靶向BCMA的CAR-T療法。2021年3月，由BMS和Bl uebir d聯合開發的Abecma獲得美國FDA批準用于既往接受過4線及以上療法的r/r MM成人患者，是全球首個獲批上市的靶向BCMA的CAR-T療法。隨著這次傳奇生物的西達基奧侖塞獲批，全球上市的CAR-T 療法產品已達7款。已獲批的7款CAR-T療法適應癥均為血液腫瘤，涉及淋巴細胞白血病和骨髓瘤等，并未涉及實體瘤（詳見表）。

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  目前，我國登記開展臨床試驗的CAR-T產品存在靶點扎堆的問題，CAR-T療法中已有上市產品的成熟靶點CD19和BCMA 的開發品種占比超過80%。其中，CD19占比61.8%，排第一位；BCMA占比20.6%，緊隨其后。還有靶向CD30、CD20、CD19/CD22等靶點的產品。抗CD20、抗CD22 CAR-T療法主要針對靶向 CD19 CAR-T抵抗的B細胞血液腫瘤。抗CD30 CAR-T主要開發用于CD30陽性淋巴瘤的治療。

  我國登記開展臨床試驗的 CAR-T產品中，血液腫瘤治療領域比重遠超實體瘤。有一些開發公司已經專注于實體瘤靶點上的 CAR-T療法開發，其中如Cl audin18.2、GPC3等實體瘤靶點的CAR-T療法的臨床研究已經取得初步進展。此外，靶向HER2的CAR-T產品主要圍繞治療膽道癌和胰腺癌開展研究，靶向GD2的CAR-T產品圍繞治療神經母細胞瘤開展研究，靶向IL13Rα2的CAR-T產品主要圍繞治療高度侵襲性膠質母細胞瘤開展研究。

  目前，科濟藥業、恒潤達生、優卡迪在國家藥監局藥品審評中心登記開展臨床試驗的CAR-T產品數量居于前列。其中，科濟藥業數量最多，共4個，其4 款產品分別靶向CD19、BCMA、Cl audin18.2、GPC3；恒潤達生和優卡迪均有3款，并列第二位。

  腫瘤的異質性體現在不同患者對CAR-T療法的響應率不同；實體瘤微環境不僅包含Treg（調節性 T 細胞）、TAM（腫瘤相關巨噬細胞）等多種具有免疫抑制能力的細胞，還會使TGFβ、IL-10、IL-4等細胞因子過度表達，而這些細胞因子具有免疫抑制作用。這些因素導致實體瘤微環境會顯著降低CAR-T細胞的效力，這也是CAR-T療法治療實體瘤未能取得突破的主要原因。因此，如何避免實體瘤微環境中的免疫抑制，且長時間維持局部CAR-T細胞的水平是需要解決的難題。

未來發展趨勢預測

  CAR-T療法作為個體化療法，不利于標準化生產，整個制備過程成本極高。此外，患者T細胞質量差也會影響CAR-T細胞制備的成功率。通用型CAR-T的出現旨在解決CAR-T療法的這些缺點。同種異體CAR-T又稱通用型CAR-T（UCAR-T），是指細胞取自健康供體，通過體外操作加工制備而成的即用型細胞回輸制品。理論上 UCAR-T可大幅降低CAR-T細胞生產成本，其標準化細胞采集及回輸流程，有望解決CAR-T產品可及性問題。

  但是現有臨床試驗結果表明，UCAR-T開發療效未能達到預期效果，并且UCAR-T在靶點開發以及適應癥選擇上很大程度依賴于自體CAR-T的成功經驗。與UCAR-T相比，自體CAR-T細胞在體內的擴增持久性更好。相較于自體CAR-T，UCAR-T更容易引發細胞因子風暴和神經毒性。此外，異體T細胞上的HLA表達也會迅速地引起宿主免疫細胞排斥反應。目前，全球范圍內尚無UCAR-T療法獲批上市，我國通用型 CAR-T研發領先藥企亙喜生物也在積極探索中。從技術迭代和可及性這兩個角度來說，通用型CAR-T療法是未來發展的趨勢。

  弗若斯特沙利文預測，CAR-T療法的全球市場規模未來5年將繼續擴大，預計2025年可達90.5億美元。2021年，我國CAR-T產品市場規模約為2億元，到2024年將急劇增長至53億元，2030年市場規模有望達到289億元。這次傳奇生物的西達基奧侖賽獲得美國FDA批準上市，對推進國產創新藥出海具有重要意義，更多國內研發企業在CAR-T賽道上前赴后繼，相信未來會有更多國產CAR-T產品走出國門走向世界。