創(chuàng)新療法成功開發(fā)，血液腫瘤走上“治愈”之路（下）

發(fā)布日期：2022-01-20 閱讀次數(shù)：11351 來源：中國(guó)食品藥品網(wǎng)

摘要：

創(chuàng)新療法和前沿技術(shù)

造血干細(xì)胞移植

長(zhǎng)期以來，針對(duì)血液腫瘤的療法，一直引領(lǐng)著整個(gè)腫瘤領(lǐng)域的進(jìn)展和方向。1957年，第一個(gè)異基因HSCT率先在血液腫瘤患者中進(jìn)行，患者先接受放射和化學(xué)治療，然后靜脈注射供者的骨髓。盡管手術(shù)由于生物組織相容性問題以失敗告終，但其開啟了干細(xì)胞移植治療某些血液腫瘤和血液疾病的先河。此外，該領(lǐng)域的發(fā)展讓我們對(duì)如何利用免疫系統(tǒng)靶向治療腫瘤有了更深入的理解，細(xì)胞移植也取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。

靶向療法(激酶抑制劑)

腫瘤具有持續(xù)增殖的特點(diǎn)，據(jù)此，許多致癌基因得以發(fā)現(xiàn)，并研發(fā)出一系列靶向藥物。腫瘤領(lǐng)域中最早開發(fā)的靶向藥物之一，就是用于治療血液腫瘤CML的格列衛(wèi)。格列衛(wèi)研發(fā)于20世紀(jì)90年代，2001年首次獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)。格列衛(wèi)的研發(fā)與致癌基因的發(fā)現(xiàn)及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用息息相關(guān)。

細(xì)胞療法

血液腫瘤的系統(tǒng)性是創(chuàng)新CAR-T療法開發(fā)的基礎(chǔ)，利用這種技術(shù)，患者的T細(xì)胞可以被改造并用蛋白質(zhì)標(biāo)記，然后回輸給患者，在進(jìn)入患者血液和淋巴系統(tǒng)后，它們就能結(jié)合并殺死腫瘤細(xì)胞。雖然免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞的能力在實(shí)體瘤中眾所周知，但CAR-T療法對(duì)實(shí)體瘤效果較差，因?yàn)楦脑旌蟮腡細(xì)胞需要到達(dá)腫瘤部位才能發(fā)揮作用。

諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta分別是第一款和第二款獲批的CAR-T療法，于2017年被批準(zhǔn)用于治療急性B淋巴細(xì)胞白血病和B細(xì)胞淋巴瘤。盡管這些療法為那些治療失敗多次且治療選擇有限的患者提供了持久的緩解，但要發(fā)揮其全部治療潛力仍面臨重重困難和嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。因?yàn)槌^一半的B細(xì)胞淋巴瘤患者會(huì)復(fù)發(fā)或出現(xiàn)與CAR-T療法相關(guān)的嚴(yán)重毒性。隨著CAR-T療法的發(fā)展，血液腫瘤領(lǐng)域的未來工作和創(chuàng)新的當(dāng)務(wù)之急是滿足未被滿足的臨床需求，如預(yù)測(cè)無應(yīng)答/復(fù)發(fā)患者、發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)、提高生產(chǎn)效率和妥善管理副作用。

CAR-T療法不斷發(fā)展，為多發(fā)性骨髓瘤患者的治療帶來了新的希望。2021年3月，第一個(gè)靶向B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T細(xì)胞治療Abecma(idecabtagenevicleucel,BMS)獲批，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤，該研究的總反應(yīng)率(ORR)為73%。預(yù)計(jì)到2030年，一半的細(xì)胞和基因療法將用于治療血液腫瘤。

其他技術(shù)

2016-2020年，F(xiàn)DA和EMA共批準(zhǔn)了33種治療血液腫瘤的新活性物質(zhì)(NAS)。在2020年EMA批準(zhǔn)的腫瘤領(lǐng)域NAS中，血液腫瘤占一半，而且?guī)缀跛蠳AS均獲得孤兒藥資格認(rèn)定，只有一個(gè)藥物例外。圖4列出了2016-2020年血液腫瘤領(lǐng)域獲批的NAS，包括小分子藥物、抗體藥物和細(xì)胞療法。例如，作為多發(fā)性骨髓瘤的一個(gè)新興靶點(diǎn)，BCMA的研發(fā)方向主要集中在CAR-T療法、雙特異性抗體療法和ADC藥物。

血液腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)布局

盡管血液腫瘤在癌癥病例中所占的比例相對(duì)較小，但相關(guān)療法在包括美國(guó)、歐盟4國(guó)&英國(guó)和日本在內(nèi)的七大發(fā)達(dá)國(guó)家總共貢獻(xiàn)了300億美元的處方藥銷售額(按標(biāo)價(jià)計(jì)算)，占這些國(guó)家2020年腫瘤藥品銷售額的31%。隨著新藥和創(chuàng)新療法的上市，自2017年以來，在七大發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)，血液腫瘤藥品支出占腫瘤藥品支出的23%，3年復(fù)合年增長(zhǎng)率(CAGR)為12%(圖5)。圖6顯示，雖然血液腫瘤的患病率和死亡率較低，但藥品支出已接近甚至超過十大腫瘤的平均水平。

根據(jù)IQVIA Pipeline Intelligence數(shù)據(jù)庫，目前后期研發(fā)管線中血液腫瘤在研產(chǎn)品有291項(xiàng)(圖7)。除了大型制藥公司，小型生物技術(shù)公司也活躍于血液腫瘤領(lǐng)域。

事實(shí)上，新興生物制藥公司(EBP)開發(fā)或聯(lián)合開發(fā)的血液腫瘤產(chǎn)品在管線中的占比高達(dá)79%。盡管已經(jīng)擁有豐富的管線產(chǎn)品，大中型制藥公司仍積極布局血液腫瘤領(lǐng)域，如圖8左下角所示的萌蒂制藥（Mundipharma）和默克（Merck&Co）。另外可以看到，像Genmab這樣的新興生物制藥公司在后期研發(fā)管線中擁有多個(gè)產(chǎn)品，在產(chǎn)品商業(yè)化時(shí)往往與大型制藥公司合作。值得注意的是，Genmab仍然從楊森（Janssen）獲得達(dá)雷妥尤單抗的銷售分成。

在實(shí)體瘤方面，前5名的公司占據(jù)銷售額的63%；而血液腫瘤市場(chǎng)的集中度更高，前5家公司占據(jù)78%的市場(chǎng)份額。在血液腫瘤領(lǐng)域占有一席之地的公司鳳毛麟角，不過新進(jìn)入者也有機(jī)會(huì)成功開發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新產(chǎn)品，那些已經(jīng)進(jìn)入并重塑行業(yè)格局的公司就是最佳例證。