創(chuàng)新療法成功開發(fā)，血液腫瘤走上“治愈”之路（上）

發(fā)布日期：2022-01-20 閱讀次數(shù)：11716 來源：中國食品藥品網(wǎng)

摘要：

血液腫瘤的疾病特征和治療手段與實體瘤不同。盡管主要的血液腫瘤如淋巴瘤、白血病和骨髓瘤僅占癌癥新發(fā)病例的7.1%，但在兒童癌癥中這一比例已上升至43%。此外，就全球范圍而言，血液腫瘤疾病負(fù)擔(dān)沉重，存在巨大的未被滿足的臨床需求，因此該領(lǐng)域成為創(chuàng)新焦點，許多突破性技術(shù)不斷涌現(xiàn)。

血液腫瘤治療快速發(fā)展

大多數(shù)血液腫瘤始于骨髓并會對白細胞造成影響，從而導(dǎo)致血液的關(guān)鍵功能被破壞，例如免疫缺陷。因此，血液腫瘤比實體瘤更易累及全身，而且不一定會形成腫瘤。血液腫瘤有三種主要類型：白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，同時還有許多亞型。這種分類由惡性細胞的類型及其在體內(nèi)的位置決定。然而，由于血液、骨髓、淋巴結(jié)都是通過免疫系統(tǒng)相連，因此血液腫瘤通常具有相似的特征，有時很難正確診斷。

血液腫瘤分型分類復(fù)雜，目前尚無統(tǒng)一的通用分類系統(tǒng)。例如，對于急性髓系白血病(AML)的類型劃分，目前國際上有兩種不同的劃分標(biāo)準(zhǔn)：法國/美國/英國FAB分型系統(tǒng)和WHO分型標(biāo)準(zhǔn)。FAB分型系統(tǒng)將急性髓系白血病分為九大類型；而較新的WHO分型標(biāo)準(zhǔn)則將AML分為七類。而對于非霍奇金淋巴瘤(NHL)，目前有三種常用的分類系統(tǒng)。此外，分類系統(tǒng)經(jīng)常會進行修訂，例如世界衛(wèi)生組織于2016年修訂了NHL分類系統(tǒng)。

最近，WHO將慢性淋巴細胞白血病(CLL)與一種被稱為小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)的非霍奇金淋巴瘤歸到同一類疾病下。CLL一直認(rèn)為是白血病的主要形式之一，但現(xiàn)在CLL被WHO歸類為NHL，稱為CLL/SLL。除了分類系統(tǒng)變更，某些類型的血液腫瘤會隨著時間的推移發(fā)展成其他類型，如骨髓增生異常綜合征(MDS)會發(fā)展成AML。

在過去幾十年中，靶向治療與化學(xué)療法、放射療法和其他醫(yī)療手術(shù)(如干細胞移植)，共同為提高患者生存率發(fā)揮了重要作用。圖1-3展示了靶向藥物在主要血液腫瘤中的使用情況以及血液腫瘤治療領(lǐng)域在過去三年里的演變情況。

新的治療模式和靶向療法出現(xiàn)，ALL和CLL的藥品支出實現(xiàn)兩位數(shù)增長

在0-19歲兒童青少年中，白血病是最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其中急性淋巴細胞白血病（ALL）是最常見的類型，占74%。但在成年人中，總體而言ALL很少見。

基因檢測在ALL診斷中意義重大，是明確疾病亞型和選擇治療方案的關(guān)鍵。化療和SCT仍然是主要的治療選擇。過去3年中，靶向CD19和CD3的雙特異性抗體(BiTEs)——Blincyto(blinatumab)在ALL療法支出中的份額翻了一番。這與Blincyto表現(xiàn)出更好的療效和更少的副作用有關(guān)，從而延長了晚期ALL患者的生存期。

靶向BCR-ABL的一、二、三代酪氨酸激酶抑制劑(TKI)可作為患者病情進展或獲得耐藥性時的替代治療。ALL患者受益于一系列靶向療法，例如CAR-T、單克隆抗體、TKI和BiTE，但是，對于不適用靶向治療的患者，改善預(yù)后的需求尚未得到滿足。

在20歲以上的成年人中，慢性淋巴細胞白血病(CLL)是最常見的白血病類型，占白血病的38%。CLL也是五年生存率最高的亞型，達到86%。如果CLL沒有進一步發(fā)展或引起癥狀，則只需監(jiān)測不用進行治療。具有del(17p)或TP53突變的CLL患者可選擇靶向治療，這類患者以往具有較差的患者預(yù)后。

新型靶向療法如布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，占據(jù)2020年CLL市場的75%，其中Imbruvica(ibrutinib)位居第一。BCL-2拮抗劑Venclexta(venetoclax)用于治療復(fù)發(fā)/難治性CLL，占2020年CLL市場的12%。抗CD20利妥昔單抗(rituximab)由于專利到期，其在CLL領(lǐng)域的銷售額下滑。

靶向療法催生AML和CML治療領(lǐng)域變革

AML是0-19歲兒童青少年和20歲以上成人中第二常見的白血病類型，占20歲以上成年白血病的31%。吸煙會增加罹患AML的風(fēng)險。四種常見白血病(ALL、CLL、AML、CML)中，AML是五年生存率最低的，0-19歲患者占68%，20歲以上的患者占26%。AML占所有癌癥死亡病例的1.9%，是其他類型白血病的兩倍多。

FLT3和BCR-ABL是AML重要的生物標(biāo)志物，用于細分患者類型以指導(dǎo)治療決策。2020年，F(xiàn)LT3抑制劑占AML藥品市場的22%，位居前列的是二代FLT3抑制劑Xospata(gilteritinib)。阿扎胞苷、阿糖胞苷、柔紅霉素和伊達比星是用于治療AML的常見細胞毒性分子。2020年，細胞毒性藥物仍占AML藥品市場規(guī)模的40%。

CML很罕見，占所有癌癥死亡病例的0.2%，低于其他類型白血病。

針對BCR-ABL(也稱為費城染色體)陽性CML的首個TKI于2001年獲批上市，徹底改變了CML的治療格局。格列衛(wèi)(伊馬替尼)是第一個腫瘤靶向治療藥物，于2001年首次獲得美國FDA批準(zhǔn)。目前CML領(lǐng)域的藥品支出幾乎都來自靶向BCR-ABL的TKI，新一代的TKI為出現(xiàn)耐藥突變的患者提供治療新選擇。

淋巴瘤以NHL最為常見，有約60個亞型，HL則最罕見

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是最常見的一種淋巴瘤。2020年，全球五年患病率為每10萬人中有19.8例。根據(jù)WHO數(shù)據(jù)，NHL包含60多個亞型。可根據(jù)累及細胞的類型以及淋巴瘤是侵襲性(60%)還是惰性(40%)來劃分亞型。彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和濾泡性淋巴瘤(FL)分別是最常見的侵襲性NHL和惰性NHL。NHL常用的治療方案有化療、放療和SCT，此外也可以采用靶向治療。

按藥品銷售額來看，抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗和生物類似物仍然是NHL領(lǐng)域主要的藥品支出。2020年，BTK抑制劑Imbruvica(ibrutinib)在NHL藥品支出中占據(jù)23%的份額。

霍奇金淋巴瘤(HL)是一種比較少見的血液腫瘤，2020年患病率為3.6/100,000。在白血病、淋巴瘤、骨髓瘤中，HL的五年生存率最高，為88.3%。2009-2018年間，HL發(fā)病率和死亡率下降最快，年均下降速度分別為1.9%和4.4%。HL有兩種亞型，一種是經(jīng)典型，占比95%，一種以結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型的HL，占比5%。這兩種亞型HL治療方案基本一致。

廣泛用于實體瘤的PD-1抑制劑僅適用于特定類型的HL，其中應(yīng)用較多的是Opdivo(nivolumab)和Keytruda(pembrolizumab)。Adcetris(brentuximabvedotin)是一種抗體偶聯(lián)藥物(ADC)，在2020年占據(jù)27%的份額。