實體腫瘤MRD檢測賽道新變化：藥企和精準醫療企業攜手入局

發布日期：2021-12-07 閱讀次數：11610 來源：中國食品藥品網

摘要：

  MRD（微小殘留病）是指惡性腫瘤經過治療后體內殘留的微量腫瘤細胞的狀態，是腫瘤復發的根源。準確的MRD檢測是對患者進行個性化精準醫療的基礎，可預測臨床結果并對患者的危險程度進行分層，指導治療決策，早期預測腫瘤復發，確定骨髓或干細胞移植最佳時間。

  近兩年，MRD檢測賽道熱度攀升，尤其是在血液瘤MRD賽道上，目前已有產品獲批。2018年，AdaptiveBiotechnologies的ClonoSEQ獲FDA批準，用于血液瘤MRD檢測。2021年3月，泛因醫學研發的血液腫瘤MRD檢測產品NEO-MRD獲得歐盟CE準入資質。

  與血液瘤MRD檢測相比，實體腫瘤MRD檢測處于發展早期階段，在商業化上稍慢一步。但實際上，實體腫瘤患者較血液瘤患者基數更多。根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的2020年全球最新癌癥負擔數據，全球前十大高發癌種均為實體瘤，累計患者多達1216萬。因此，實體瘤患者對MRD檢測產品的需求更大，實體瘤MRD檢測市場空間更加廣闊。

  國內實體瘤MRD檢測賽道機會正在涌現

  實體瘤MRD檢測起步較晚，但實體瘤MRD檢測的臨床價值并不亞于血液瘤。已有研究證明，MRD檢測用于肺癌、結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌等實體瘤的臨床治療方案評估、預后監測是可行的。2021年11月，《Nature》子刊《NatureCommunications》發表了一項ctDNA-MRD研究結果，結果顯示非小細胞肺癌術后ctDNA-MRD分析不僅具有預測復發的預后性功能（較影像學發現復發中位提前了88天），還具有預測性功能，可預測輔助化療的獲益情況（陽性患者可獲益于輔助治療，陰性患者沒有獲益），表明ctDNA-MRD的檢測可更好地預測疾病復發風險，并幫助指導輔助化療決策。

  GuardantHealth是實體瘤MRD檢測賽道上的代表企業，已經有力驗證了實體瘤MRD檢測的臨床意義，在研發和商業化上，也對國內企業有參考作用。國內布局實體瘤MRD檢測的企業眾多，包括華大基因、泛生子、燃石醫學、世和基因、吉因加、桐樹基因、至本醫療、思路迪、臻和科技等，目前尚未有產品獲批，國內實體瘤MRD檢測賽道機會正在涌現。

  個性化定制結合固定panel 提高實體瘤MRD檢測臨床可及性

  業內對于實體瘤MRD檢測的技術種類和檢測維度已初步形成共識。技術種類上，NGS在效率、準確性、靈敏度上優于流式細胞術，多個指南均推薦NGS作為MRD檢測方法。檢測維度上，單獨依靠ctDNA突變靈敏度有限，整合ctDNA甲基化和突變廣受認可。而在檢測路徑上，業內的看法不一，各家企業的布局也各不相同。例如，GuardantHealth開發的是固定panelMRD檢測方案，美國另一家實體瘤MRD檢測領先企業Natera布局的則是個性化定制MRD檢測方案

  實體瘤MRD檢測的商業前景毋庸置疑，但也存在著更高的技術壁壘，對靈敏度、成本、檢測速度、操作便捷度都有高要求。例如，每個實體瘤患者個體中僅攜帶非常少量相同的基因突變，意味著panel設計的難度大于血液腫瘤。早期實體瘤釋放到外周血的ctDNA含量非常少，低至萬分之一水平，需要極高靈敏度。

  實體瘤MRD檢測因此誕生了tumor-informed（基于腫瘤組織測序）的ctDNA個性化定制方案，和tumoragnostic（基于血漿檢測）的固定panel這兩大檢測路徑，目前兩大路徑均處于探索階段。固定panelMRD檢測選擇高頻基因構成小panel。使用固定panel滿足所有的實體瘤MRD檢測需求，是最理想的狀態。但現實情況是，癌癥存在異質性，不同癌種釋放的ctDNA不同，變異類型不同，固定panel檢測可驗證突變少，難以全面覆蓋所有癌癥患者。

  個性化定制MRD檢測通過腫瘤組織進行全外顯子檢測，形成每個患者的個性化基因變異圖譜，并將其納入MRD檢測，定制化引物在cfDNA進行多突變平行檢測，是目前最準確的實體瘤MRD檢測路徑。但個性化定制檢測方案成本高，檢測流程長，依賴腫瘤組織。想要對個性化定制檢測方案進行大幅技術優化，實現顛覆性創新還較為遙遠。

  當下，結合個性化定制檢測和固定panel，先利用固定panelMRD檢測絕大部分患者，對于少部分固定panel無法覆蓋的患者，進行個性化定制MRD檢測，進行優勢互補，是更加可及的解決方案。總的來說，企業在實體瘤MRD賽道上，同步布局個性化定制MRD檢測和固定panelMRD檢測是趨勢。

  精準診斷公司與藥企合作 高質量產品仍是稀缺資源

  腫瘤NGS技術的臨床應用潛力正在不斷擴大，腫瘤精準診斷公司正在從傳統的伴隨診斷向想象空間更大的早篩、MRD市場拓展。在研發方面，實體瘤MRD檢測技術的研發存在兩大關鍵點，一是技術能力，二是樣本能力。優異的技術能力和樣本能力相結合，是保證產品性能，加快研發速度的核心。對于藥企而言，MRD檢測產品可用于實體瘤臨床治療，用于患者篩選、監測，加速新藥研發，因此藥企也樂于投身研發MRD領域，與精準診斷公司實現共贏。

  在全球，精準診斷公司與藥企合作已成為MRD檢測產品開發的重要模式。Grail已與Amgen、阿斯利康和BMS三家全球制藥公司達成MRD檢測開發協議，基于血液ctDNA甲基化技術來檢測早期癌癥患者的MRD，以獲得豐富的臨床樣本數據，分攤研發成本。此外，葛蘭素史克也與AdaptiveBiotechnologies合作，在血液瘤臨床試驗中使用clonoSEQ。阿斯利康擁有大量使用金標準檢測的臨床樣本，可以在長期跟蹤之后，明確知道每一個樣本患者是否復發。這樣，MRD產品就能基于大量的樣本數據來進行驗證，樣本量越大，能夠尋找到的閾值就越準確。最終能加速產品研發，實現性能優化。

  MRD檢測和癌癥早篩一樣，都屬于新興領域，且都對患者長期存活率的提升和節省醫療開支有重要意義。癌癥早篩已成為腫瘤基因檢測領域黃金賽道，熱度極高，MRD檢測潛力巨大，市場的爆發只是時間問題。接下來，一方面要持續加強市場教育，普及MRD檢測的重要性，一方面應推動MRD檢測產品加快在國內落地，使更多癌癥幸存者獲益。

  隨著MRD檢測的價值和意義受到廣泛認可，未來精準診斷企業與藥企就MRD檢測產品進行合作將越來越普遍。而隨著國內MRD檢測賽道逐漸成熟，出現競爭白熱化現象同樣不可避免。但高質量產品仍是市場的稀缺資源，覆蓋廣度、布局深度，以及擁有技術、臨床驗證等綜合能力，將成為企業的制勝之道。