國內大分子新藥研發格局

發布日期：2021-11-17 閱讀次數：10834 來源：醫藥筆記

摘要：

2021年，全球抗體藥物市場規模將首次突破2000億美元。大分子新藥市場正處在轉折點，第一波重磅抗體藥陸續迎來生物類似藥的競爭，自免抗體Remicade、Enbrel，以及羅氏抗腫瘤的三駕馬車Rituxan、Herceptin、Avastin銷售額快速下滑。

抗體是機體在進化中形成的天然藥物篩選體系，對于特定的靶點，每家藥企都可以在噬菌體展示或雜交瘤這樣的通用技術上篩選出全新的抗體藥。Fab提供了特異性，Fc架構保證了長效（PK）、穩定性（理化性質），因此，成熟靶點（有可參考的評估體系）很容易篩到成藥性強的抗體藥。

在某種意義上，Fast Follow的抗體藥已經是高科技行業中的“低端”技術，平價化是必然趨勢，高科技行業中的“低科技”藥企，自然也很難享受溢價。從另一個角度來看，靶點跟蹤的遷移，技術平臺多樣化，為深耕機制研究、差異化分子設計、臨床創新探索、靶點組合以及聯合治療，提供了多維度的創新可能，藥企間的競爭也愈加走向縱深。無論是片面強調回歸臨床價值，還是片面強調創新，都是無意義的討論。臨床價值自然是著眼點，創新則是做別人所不能做，著眼于滿足新的臨床需求，但能否實現具有風險。從基礎科研的角度，創新則更多是興趣和好奇心驅動，真正開創性的研究可能長時間都看不清應用方向。到了藥企層面，創新和臨床應用成為一體兩面缺一不可，片面強調前端或者后端都無意義。

截至2021年11月14日，國家藥監局累計受理460款大分子新藥，這里統計范圍包括抗體、細胞因子、融合蛋白、溶瘤病毒、CAR-NK、基因治療、TIL、CAR-NK等，但不包括CAR-T。抗體藥接近400款，其中單抗255款，雙抗92款，ADC新藥46款，納米抗體2款、類抗體1款。

如前所述，后PD-1時代，靶點跟蹤前移和分子設計差異化成為主流，新型抗體藥物中ADC和雙抗開始井噴。

雙抗的設計更加靈活，scFv融合、納米抗體融合、抗體融合蛋白等不需要復雜的底層技術。靶點的組合、分子形式、價態組合等也為差異化設計創造了充分空間。由此，雙抗幾乎成為藥企必備選項。目前申報雙抗集中在免疫檢驗點雙抗如PD-(L)1雙抗、CD47雙抗、4-1BB雙抗，CD3雙抗。雙抗基礎上還可以進一步探索聯合治療。在國內，康方生物PD-1/CTLA-4雙抗全球領先，在多個適應癥表現出更優的臨床數據，目前已經遞交上市申請。

ADC曾一度沉寂，DS-8201的成功引燃了整個行業的熱情，國內外均從平臺公司為主發展到全行業競爭的格局。靶點方面，也從HER2的同質化競爭，走向Claudin 18.2、Trop2、Nectin-4等新靶點的競爭。百利藥業申報了首個EGFR/HER3雙靶點ADC。榮昌生物HER2 ADC已經上市，并率先探索尿路上皮癌、黑色素瘤等新適應癥，與Seagen達成26億美元License-out的合作交易。

國內已經申報15款溶瘤病毒，包括多款自主研發產品和多款引進產品，亦諾微T3011已經申報T3011的靜脈注射版。亦諾微、復諾健等為和元生物的最大客戶，助推和元生物占據基因治療CDMO先機，后者科創板IPO已過會。

細胞因子方面，恒瑞醫藥和博際生物申報了IL-15，恒瑞醫藥申報了IL-2，君實生物申報了IL-21。

國健呈諾申報了國內首個CAR-NK療法，為PBMC來源，最近剛剛獲批臨床。

沙礫生物申報了TIL療法GT101。

基因治療方面，紐福斯眼病療法NR082、信念醫藥B型血友病療法BBM-H901已經進入臨床階段。

總結

靶點過度競爭時代，新技術新藥物形式成為頭部藥企和初創藥企最現實的切入角度。今年研發日活動或者中報材料中，恒瑞醫藥、百濟神州、信達生物、石藥集團等都系統披露了新技術新藥物形式的布局，包括ADC、雙抗/多抗、細胞因子、mRNA、siRNA、PROTAC等。

 這種背景下，行業競爭格局也發生了微妙的變化。頭部企業布局廣度在快速增加，各種新技術新藥物形式都有覆蓋。不過這并不意味著初創企業沒有機會。頭部藥企可以更加廣泛布局，但也意味著資源的分散，都做意味著更難以把每一個都做好；初創藥企的努力方向是建立在細分領域的技術優勢和產品優勢。

此外，二級市場的回調暫時沒有傳導到一級市場，初創企業熱度依然很高，競爭日趨激烈，Fast Follow的邏輯已經發生深刻變化，幾乎所有熱門靶點和技術都有多家企業布局，倒逼企業進行更多差異化探索，風險也隨之增加。Fast Follow的梯隊邏輯已經不管用，Claudin 18.2、CD47、Trop2、KRAS G12C等靶點，PROTAC、mRNA、siRNA等新技術，都有十幾家乃至幾十家處在類似階段。這種情況下，差異化的分子設計需要真正反映到臨床上的優勢，市場端則需要得到國際認可，通過重要License-out交易實現國際市場價值。只有這樣，才有可能實現從Biotech到Biopharma的轉化，而這種轉型的門檻在快速提高。折中的策略是授權給國內的頭部藥企，但這樣的交易對于轉型Biopharma無益。

附國內大分子新藥申報情況。