自免藥物市場(chǎng)，仍存大量未被滿足的臨床需求

發(fā)布日期：2021-10-11 閱讀次數(shù)：11286 來(lái)源：中國(guó)食品藥品網(wǎng)

摘要：

自身免疫性疾病是一類(lèi)以局部或全身性異常炎癥免疫反應(yīng)為特征的炎癥免疫性疾病。根據(jù)美國(guó)自身免疫相關(guān)疾病協(xié)會(huì)（AARDA）的統(tǒng)計(jì)，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100多種自身免疫性疾病，常見(jiàn)的有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、非放射學(xué)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎 、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、多發(fā)性硬化、支氣管哮喘等。

圖 常見(jiàn)自免疾病2019年與2020年患病人數(shù)

數(shù)據(jù)來(lái)源：Lancet,中華皮膚科雜志

2019年和2020年，常見(jiàn)的自身免疫性疾病患病人數(shù)均呈上升趨勢(shì)。據(jù)估計(jì)，全球約有7.6%-9.4%的人群患有各種類(lèi)型的自身免疫性疾病。自身免疫性疾病難以治愈，一旦患病，大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期甚至終身服藥，且部分疾病 (如狼瘡性腎炎) 病情兇險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，威脅患者生命安全。自身免疫性疾病已經(jīng)成為除心血管疾病和癌癥外第三大慢性病。

自身免疫性疾病的治療有兩個(gè)目標(biāo)，一是癥狀緩解和功能維持，二是延緩組織損害進(jìn)程。目前，治療自身免疫性疾病藥物主要分為非甾體抗炎藥(NSAIDs) 、甾體抗炎藥(SAIDs)和改善病情抗風(fēng)濕藥 (DMARDs)三類(lèi)。近十年來(lái)，以細(xì)胞因子、受體和信號(hào)分子為治療靶點(diǎn)的靶向生物制劑發(fā)展迅猛。

臨床常用的傳統(tǒng)DMARDs主要包括甲氨蝶呤(MTX)、來(lái)氟米特(LEF)、環(huán)磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤(AZA)、環(huán)孢素A(CsA)、嗎替麥考酚酯 (MMF)、他克莫司(FK506)、柳氮磺吡啶等。該類(lèi)藥物廣泛應(yīng)用于自身免疫性疾病、移植排斥反應(yīng)等治療。雖然傳統(tǒng)DMARDs化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用機(jī)制不盡相同，但臨床藥理學(xué)特征相似，即起效慢，用藥數(shù)周或數(shù)月后，癥狀和體征逐漸減輕，長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)服藥可獲得較穩(wěn)定療效。NSAIDs是治療關(guān)節(jié)類(lèi)自身免疫性疾病的常用藥物，能有效減輕患者臨床癥狀和體征，消除關(guān)節(jié)局部炎癥反應(yīng)，但是該類(lèi)藥治標(biāo)不治本，不能控制疾病的活動(dòng)及進(jìn)展。非甾體抗炎藥共有的不良反應(yīng)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心血管損害、胃腸道癥狀、造血系統(tǒng)改變、肝腎功能不全、哮喘和皮膚藥疹等。SAIDs糖皮質(zhì)激素起效快，可用于控制急性期病變，減少T淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，抑制白介素合成和釋放，降低補(bǔ)體和免疫球蛋白，是關(guān)節(jié)類(lèi)、炎癥性腸病IBD、系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE、狼瘡性腎炎LN等疾病的基礎(chǔ)藥物，常與傳統(tǒng)DMARDs藥物聯(lián)合應(yīng)用。但糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)多，停藥后會(huì)復(fù)發(fā)，目前臨床多主張與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用。

用于自身免疫性疾病的分子靶向藥物中，以TNF-α為靶點(diǎn)的TNF-α抑制劑應(yīng)用最廣，全球總體銷(xiāo)售額超過(guò)350億美元，其中艾伯維的阿達(dá)木單抗是全球首個(gè)獲批的全人源TNF-α單抗，憑借顯著的臨床優(yōu)勢(shì)，阿達(dá)木單抗已經(jīng)獲批10個(gè)適應(yīng)癥，自2012年以92.65億美元銷(xiāo)售額首次問(wèn)鼎“藥王”桂冠之后，就一直保持著高速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2020年全球銷(xiāo)售額達(dá)198.32億美元。但近5年來(lái)，IL12/23、IL17、JAK、IL4/13等新靶點(diǎn)藥物市場(chǎng)規(guī)模逐漸增大，TNF-α市場(chǎng)逐漸萎縮，新靶點(diǎn)藥物不斷增長(zhǎng)。度普利尤單抗（IL4/13）憑借適應(yīng)癥的持續(xù)拓展，實(shí)現(xiàn)了70%以上的高速增長(zhǎng)，而瑞莎珠單抗（IL23p19）、烏帕替尼（JAK1）等2019年新上市產(chǎn)品，憑借優(yōu)異的療效呈現(xiàn)出爆發(fā)式增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2020年分別實(shí)現(xiàn)了15.9億美元、7.31億美元的全球銷(xiāo)售額。（數(shù)據(jù)來(lái)源：公司年報(bào)，Drug label）

數(shù)據(jù)來(lái)源：Lancet，藥品說(shuō)明書(shū)

上表是預(yù)計(jì)到2025年國(guó)內(nèi)幾個(gè)主要的自身免疫性疾病患病人數(shù)、新靶點(diǎn)藥物的適應(yīng)癥滲透率以及銷(xiāo)售預(yù)估。可以看到，TNF-α抑制劑市場(chǎng)增長(zhǎng)乏力，一方面由于各品種已陸續(xù)過(guò)專(zhuān)利期而受到生物類(lèi)似藥的威脅，另一方面，其主要適應(yīng)癥受到IL12/23、IL17、JAK等新靶點(diǎn)藥物的威脅。這些新一代品種陸續(xù)上市，將憑借更優(yōu)的療效與安全性搶占更多的自免藥物市場(chǎng)。

阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、依那西普都有至少兩家公司布局仿制藥。阿達(dá)木單抗作為首個(gè)全人源單抗，已有多家公司布局，并且已被納入首批生物類(lèi)似藥集采品種。9月28日，浙江海正藥業(yè)的英夫利昔單抗獲批上市，是繼泰州邁博太科藥業(yè)7月上市的首款國(guó)產(chǎn)英夫利昔單抗后的第二款國(guó)產(chǎn)英夫利昔單抗生物類(lèi)似藥。

JAK屬于非受體蛋白酪氨酸激酶家族，可介導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生的信號(hào)，既能磷酸化與其結(jié)合的細(xì)胞因子受體，又能磷酸化STAT蛋白。研究表明，有超過(guò)50種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的生物學(xué)效應(yīng)是通過(guò)JAK激酶及其JAK-STAT途徑介導(dǎo)。當(dāng)不同的配體結(jié)合時(shí)可以誘導(dǎo)不同的受體亞基的多聚化，由此誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)不同的JAK和STAT激活。細(xì)胞因子及其受體是JAK/STAT通路的主要激活因子。多種自身免疫性疾病與JAK/STAT信號(hào)通路中STAT蛋白過(guò)度激活相關(guān)。目前全球已經(jīng)上市8款JAK抑制劑，第一代為蘆可替尼 (Ruxolitinib)、托法替布 (tofacitinib)、巴瑞替尼 (baricitinib)、培非替尼 (peficitinib)和迪高替尼 (Delgocitinib )軟膏劑，第二代為Fedratinib、烏帕替尼 (upadacitinib)和非戈替尼 (Filgotinib)。適應(yīng)癥包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨髓纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病等。國(guó)內(nèi)上市的JAK抑制劑有3款，其中托法替布和巴瑞替尼用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，蘆可替尼用于治療中危或高危的骨髓纖維化。國(guó)內(nèi)枸櫞酸托法替尼片已形成“1+5”局面。托法替尼片原研廠家是輝瑞，正大天晴、齊魯、科倫、揚(yáng)子江、先聲的仿制藥已先后獲批，除了揚(yáng)子江和輝瑞外，其他4家國(guó)產(chǎn)仿制藥均中標(biāo)集采，此外還有大約10家企業(yè)遞交了上市申請(qǐng)。目前，巴瑞替尼和蘆可替尼尚無(wú)國(guó)產(chǎn)仿制藥上市。可以預(yù)見(jiàn)，未來(lái)國(guó)內(nèi)JAK抑制劑市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)將趨于激烈。

根據(jù)藥智咨詢數(shù)據(jù)，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、克羅恩病治療領(lǐng)域單一市場(chǎng)均已超過(guò)100億美元，各類(lèi)自身免疫性疾病仍存在大量未被滿足的臨床需求。2019年，全球自身免疫性疾病治療藥物市場(chǎng)規(guī)模為1169億美元，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到1638億美元。全球自身免疫性疾病生物藥的市場(chǎng)份額預(yù)期將由2019年的66.8%增加至2030年的81.4%。預(yù)計(jì)我國(guó)自身免疫性疾病治療藥物市場(chǎng)規(guī)模將呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。2015年我國(guó)自身免疫性疾病治療藥物市場(chǎng)規(guī)模為14.2億美元，2018年增至19.4億美元，預(yù)計(jì)在2025年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到81.9億美元。隨著市場(chǎng)規(guī)模的擴(kuò)大，相信將有更多優(yōu)秀的自身免疫性疾病藥物研發(fā)上市，造福更多的患者。