如何遵循ICH E3指南撰寫臨床研究報告

發布日期：2021-08-23 閱讀次數：17246 來源：中國醫藥報

摘要：

臨床研究報告（Clinical Study Report, CSR）是一份完整、內容明確、條理清晰的綜合描述一項臨床研究的總結報告，通常包含臨床及統計描述。自2005年起，在我國提交的臨床研究報告遵循國家藥監局藥品審評中心（CDE）發布的《化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則》（以下簡稱《指導原則》）和《中藥、天然藥物臨床試驗報告的撰寫原則》。2017年，我國藥監部門加入國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）。隨后，成功當選ICH管理委員會成員。ICH指南在我國逐步施行。2019年11月，國家藥監局發布了包括ICH E3在內的15個ICH指南的適用公告。自2020年5月起，新藥上市申請的臨床研究報告遵循ICH E3指南進行準備。

□?王楠

臨床研究報告的組成

CSR由臨床試驗項目介紹、方法描述、數據分析展示、結果及結論組成，其中還包含針對這項研究進行的所有分析的圖表結果。在CSR正文的末尾通常有附件文件，包括臨床試驗方案、病例報告表、研究者相關信息、試驗藥物相關信息、統計信息、受試者數據信息、試驗方案相關的統計信息等。

在遵循ICH-CTD（藥品通用技術文件）結構的遞交文件中，CSR位于CTD模塊五的位置(CTD規范了藥品注冊申請的格式和內容，由五個模塊組成，分別為地區資料管理、CTD文件概述、質量部分、非臨床研究報告和臨床研究報告)。這些針對單個臨床研究的CSR提供了臨床研究部分的具體信息和數據，為位于模塊二中的臨床有效性總結、臨床安全性總結以及臨床綜述文件給予數據支撐。模塊二中的臨床有效性和安全性總結，通常是針對多個研究進行的總結，而單個CSR則集中針對一項特定臨床研究進行結果報告。此外，CSR還經常被作為針對該項臨床研究發表的學術文章或在全球不同地區進行臨床研究結果披露文件的內容基礎。

根據ICH和美國FDA的指南描述，CSR從格式上通常可以分為完整CSR及簡略CSR。使用何種形式的CSR進行遞交，是申辦方研究組根據項目情況，結合ICH指南進行決策的。ICH E3主要作為完整CSR的撰寫依據，而美國FDA于1999年公布的指南則為簡略CSR的準備提供指導。根據FDA 1999年指南，CSR摘要有時也可以根據需要作為遞交文件。此外，根據臨床研究設計的不同，還有可能會準備中期分析CSR或者增編/補充CSR。中期分析CSR是研究進行期間準備的報告，針對一項研究，有可能會準備多個中期分析CSR，其在形式上通常也采用完整CSR的形式。除了中期分析CSR或最終CSR之外，還可以準備增編/補充CSR。例如，補充性CSR可能會提供長期的隨訪數據、亞人群分析或子研究結果。根據研究設計，一個研究可能需要撰寫多個補充CSR。

CSR通常由醫學撰寫人員作為作者，通過與項目醫學專家、臨床藥理學家、臨床項目經理、統計專家、統計程序員、數據管理專家、藥物警戒專家、法規事務負責人、醫學事務負責人（上市后研究）等組成的撰寫項目團隊緊密協作完成。醫學撰寫人員通常負責CSR各章節的寫作、計劃以及溝通協調工作。

通常CSR的撰寫包括啟動、撰寫初稿、審閱、修改和批準這幾個步驟。在開始撰寫之前，要明確CSR撰寫的時間、步驟和項目團隊成員的責任分工。CSR初稿通常由申辦方或指定CRO的醫學撰寫人員完成。CSR初稿可能需要經過CSR撰寫團隊、申辦方管理團隊以及研究者的審閱，根據項目特點，可能會安排1~2輪審閱。收到審閱者意見之后，撰寫人員要對所有意見進行匯總整理，清晰明確修改意見，并根據團隊成員的一致決定對CSR進行修改，生成下一版草稿。相關審閱者以及協調研究者要對CSR內容進行確認，并提供簽字，以形成終版CSR。終版CSR生成之前，要對文件進行內容及格式的質量控制。質控后要根據申辦方的流程對CSR進行簽字。完成所有相應批準者簽字的CSR被視為最終版CSR，它將作為遞交文件的一部分，并且按照申辦方要求進行存檔。最終版CSR產生后不得對其進行任何內容的更改，否則需要討論是否需要對CSR進行修訂。

臨床研究報告的考量因素

臨床研究報告主體?遵循ICH E3進行撰寫的臨床研究報告的目的和內容要求與《指導原則》的要求一致，但報告的結構和章節編號有所不同。

臨床研究報告是綜合描述一項臨床研究的總結報告。ICH E3是指導臨床研究報告撰寫的原則文件，并不是需要嚴格執行的要求或模板，在實際應用中存在靈活性。我國已開始全面實行ICH E3指南，建議臨床研究報告撰寫人員能夠更加熟悉指南要求，按照標準結構和內容要求準備臨床研究報告。

臨床研究報告附件與《指導原則》要求相比，遵循ICH E3要求需要準備不同的附件文件。從2020年5月起，向國家藥監部門遞交的新藥上市申請中使用的臨床研究報告，應參照ICH E3要求準備附件文件。例如，稽查證書在適用情況下應該作為臨床研究報告的附件來準備，臨床試驗的各中心小結表不再作為臨床研究報告的附件文件。在實際項目操作層面，應該將附件文件的準備納入整體臨床研究報告的計劃中。附件文件數目較多，應該使用合理有效的工具定期記錄附件文件的收集進展情況。

在藥監部門認可的情況下，有一些附件文件不必與臨床研究報告一同遞交，只需要應要求提供。在這種情況下，遞交時應該明確指出哪些附件文件和臨床研究報告主體一起遞交，而其它附件文件則需要準備完善并存放在TMF(臨床試驗主文件)中，藥監部門要求審閱時隨時遞交。

臨床研究報告病例描述?《指導原則》中對病例描述沒有具體要求。根據ICH E3，在臨床研究報告中應簡要描述每例死亡事件、其它嚴重不良反應事件以及其它經判斷需要特殊關注的重要不良事件。這些病例描述為臨床研究報告結果和結論提供了堅實的數據基礎。病例描述以單個受試者為單位，通常描述的內容包括：所發生事件的性質、強度，導致事件發生的臨床原因，并指明事件與研究藥物使用的相關時間；相關實驗室檢測結果，是否需要停藥以及何時應該停藥；事件應對措施；研究者和/或申辦方對事件與研究藥物因果關系的判定。

在臨床研究中，臨床數據庫和藥物警戒數據庫中都有安全性相關數據。CSR中的內容是根據臨床數據庫和藥物警戒數據庫的數據協同撰寫的。當某項特定的臨床研究需要撰寫大量病例描述時（例如腫瘤領域或心血管領域的臨床研究），通過程序輔助病例描述撰寫可以大大提高文件準備效率。

撰寫CSR是一項團隊工作，開始撰寫CSR前應針對報告的各個組成部分進行統一考量，并綜合計劃總體撰寫時間規劃。在CSR撰寫過程中，各相關職能部門的充分溝通和合作至關重要，在開始撰寫CSR之前應明確規定各個職能部門的角色和責任分配。（作者單位：精鼎醫藥）