3D生物打印讓我們離人造器官越來越近

發布日期：2020-07-31 閱讀次數：459 來源：中國醫藥報

摘要：

3D打印又名增材制造，是基于計算機輔助（CAD/CAM）、斷層掃描（CT）或核磁（MRI）技術形成數據，然后通過分層加工、逐層疊加方法來構建三維架構的技術。3D打印具有可個性化定制、精度高等特點，在構建復雜微觀結構方面具有顯著優勢，近年來在醫學領域廣泛應用。

實現器官再生

3D打印技術目前較多應用于人體硬組織打印，如組織模型、植入式醫療器械等，該技術已經比較成熟。在組織模型方面，有研究基于超聲數據進行3D打印，成功制作出左心耳模型，輔助左心耳封堵手術前評估，可直觀展示左心耳結構、直徑等因素如何影響封堵器釋放，優化手術操作；還有研究通過3D打印技術打印出患者個性化定制二尖瓣環模型，可更好地對患者二尖瓣環幾何構造、大小及形狀進行術前評估。植入式醫療器械的3D打印研究也在不斷發展，如北京阿邁特醫療器械科技有限公司利用3D打印技術制造的生物可降解冠狀動脈藥物洗脫支架產品，目前已在我國獲批開展境內臨床試驗研究。

除了應用于硬組織領域之外，人體軟組織3D打印也是當下研究熱點，如打印功能血管網絡、人工心臟、人工皮膚等。2016年，四川藍光英諾公司利用3D打印技術打印出生物性人工血管，并成功植入恒河猴體內，極大地推動了我國3D打印器官在器官移植方面的應用。2019年，Science雜志封面文章報道了3D打印人體器官中錯綜交纏的血管網絡，3D打印已可以構建具有模擬肺泡的，可以運輸空氣、淋巴液等物質的管道，預期可幫助組織工程領域學者更好地理解3D打印器官，促進人造器官研究的發展。2019年4月，以色列特拉維夫大學研究人員宣布，他們利用患者自身細胞和生物材料成功設計和打印出充滿細胞、血管并有心室和心房的完整心臟，在全球尚屬首例。

與打印硬組織主要采用的普通3D打印技術不同，軟組織3D打印需要依賴于更加復雜的3D生物打印技術。

3D生物打印技術及材料

3D生物打印是基于3D打印技術發展起來的，具有重要的研究意義及廣闊的應用前景。通俗來講，3D生物打印是通過3D打印技術，將含有活細胞的生物相容性材料打印成三維功能化的活組織。在再生醫學領域，3D生物打印具有獨特優勢。

3D生物打印的關鍵因素包括打印方法、生物相容性材料和細胞。

三類打印方法各具特點

3D生物打印的技術條件相對苛刻，且影響因素較多，主要打印技術分為三類：噴墨生物打印、微擠出生物打印和激光輔助生物打印。

噴墨生物打印利用電加熱產生空氣脈沖，或者通過壓電、超聲等方法產生脈沖，然后在噴嘴處形成液滴。該方法的優點是速度快、費用低、適用范圍廣泛、細胞和材料濃度可調，但存在必須采用液體材料、噴嘴易堵塞等缺點。噴墨打印技術在人體功能結構再生方面具有非常大的潛力，目前主要用于皮膚和軟骨原位再生。

微擠出生物打印是一種簡單通用的方法，通過機械力的擠壓作用，能夠使樣品池中的材料被連續擠出，然后通過在X、Y、Z軸方向控制，獲得三維空間結構。該方法適用的材料黏度范圍廣泛，高黏度材料通常用于支撐結構，低黏度材料常被用來提供細胞外環境以維護細胞活性。材料特性方面，比較有代表性的材料包括溫敏性材料和剪切稀釋材料，溫敏性材料在室溫下呈流動狀態，能夠與其他材料共同擠出，在溫度接近體溫時交聯固化；剪切稀釋材料的黏度隨剪切率增大而減小，這一特性恰好滿足擠出工藝。微擠出生物打印技術最主要的優點是能夠沉積高的細胞密度，有利于滿足組織工程需要，缺點是細胞成活率低。該技術雖然打印高分辨復雜結構所用時間較長，但能夠打印的產品類型較多。目前，該技術已被用來制造多種組織和模型，包括主動脈瓣膜、分支血管樹、體外藥物代謝和腫瘤模型等。

激光輔助生物打印的原理可以簡單概括為，激光脈沖作用于能量吸收層上產生高壓氣泡，高壓氣泡將含有細胞的打印材料推動到承接基體上，從而構建三維結構。該技術的優點為分辨率高、細胞沉積密度高，但對交聯速度要求高且費用高，目前應用較少。

常見材料性能不同

相比于普通3D打印，3D生物打印技術要求材料具有生物相容性，且能夠提供目標組織的功能性。目前最常用的材料分為兩大類：天然高分子材料和合成高分子材料（見表）。

干細胞是理想細胞材料

用于3D生物打印的細胞，需要盡量接近人體生理狀態，能夠保持機體功能，并且具有一定的增殖分化能力。干細胞具有多種分化能力，有再生組織與器官的潛能，是最適合3D生物打印的一類細胞。目前，在3D生物打印領域應用已經比較成熟的細胞主要是間充質干細胞，如骨髓間充質干細胞、脂肪間充質干細胞等。此外，誘導多功能干細胞（iPSC）也適用于3D生物打印。

積極引導產業發展很關鍵

3D生物打印技術已越來越多地融入醫療領域，特別是醫療器械領域，但由于該技術與硬組織3D打印技術差異較大，目前的監管法規和手段難以滿足對其進行科學監管的需求。

目前，各個國家和地區的醫療器械監管部門已開始積極針對3D打印技術制定相關政策和標準。如2017年12月，美國FDA發布《3D打印醫療產品技術指導意見》，對應用3D打印技術制造醫療器械應該考慮的風險點和要求進行了詳細說明；歐盟醫療器械法規（MDR）中雖然沒有針對3D打印醫療器械的規定，但有專門章節描述應用3D打印技術的產品，即個性化定制醫療器械。我國一直重視3D打印技術在醫療領域的應用，近幾年，《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》《無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則》《增材制造標準領航行動計劃（2020-2022年）》等文件陸續發布。

但從各個國家和地區發布的醫療產品3D打印相關政策和指導文件可以看出，這些文件更多是集中于硬組織3D打印，很少專門針對軟組織3D生物打印。因此，需進一步關注軟組織3D生物打印技術，制定科學監管要求，引導3D生物打印技術領域科學、健康、創新發展。

（作者單位：國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心）