Molecular Cancer | 邁向癌癥治療新紀元:CAR-M療法的臨床潛力
發(fā)布日期:2024-06-03 閱讀次數(shù):1989 來源:生物探索
摘要:近年來,嵌合抗原受體(CAR)技術(shù)在血液腫瘤治療中取得了顯著進展,特別是在急性淋巴細胞白血?。ˋLL)、淋巴瘤和漿細胞骨髓瘤(PCM)等方面。然而,CAR-T細胞療法在實體瘤治療中的效果仍不盡如人意。這促使研究人員開始探索替代性的免疫治療方法,以克服當前CAR-T細胞面臨的重大挑戰(zhàn)。具有強大吞噬能力、抗原呈遞功能以及能夠調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境和刺激適應(yīng)性反應(yīng)的巨噬細胞成為一種有前景的選擇。
近年來,嵌合抗原受體(CAR)技術(shù)在血液腫瘤治療中取得了顯著進展,特別是在急性淋巴細胞白血?。ˋLL)、淋巴瘤和漿細胞骨髓瘤(PCM)等方面。然而,CAR-T細胞療法在實體瘤治療中的效果仍不盡如人意。這促使研究人員開始探索替代性的免疫治療方法,以克服當前CAR-T細胞面臨的重大挑戰(zhàn)。具有強大吞噬能力、抗原呈遞功能以及能夠調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境和刺激適應(yīng)性反應(yīng)的巨噬細胞成為一種有前景的選擇。CAR-M療法(CAR-巨噬細胞療法)利用巨噬細胞的特性,通過基因工程手段賦予其特定的抗腫瘤能力。巨噬細胞在腫瘤中的主要作用包括吞噬癌細胞、分泌細胞因子和趨化因子、滲透致密組織并在腫瘤中積累等。這些特性使得巨噬細胞成為CAR免疫療法中可操作的候選者。自2006年Biglari等人首次將CEA靶向的CAR分子工程化到人類單核細胞中以來,CAR-巨噬細胞的開發(fā)和優(yōu)化工作不斷進行。目前已有兩種CAR-M療法(CT-0508和MCY-M11)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準進入臨床試驗階段。盡管取得了一定進展,CAR-M療法仍處于起步階段,面臨著細胞資源有限、基因轉(zhuǎn)移抗性和潛在的炎癥病理等重大問題。隨著人類誘導多能干細胞(iPSCs)制備、基因編輯技術(shù)和生物材料遞送技術(shù)的結(jié)合,新一代CAR-M療法有望具備特定的腫瘤抗原識別能力、可行的基因修飾、改進的擴展能力和可控的安全性。6月1日Molecular Cancer “A new era of cancer immunotherapy: combining revolutionary technologies for enhanced CAR-M therapy”回顧了CAR-M療法的最新進展,涵蓋了基礎(chǔ)科學研究和臨床試驗,并探討了當前阻礙CAR-M療法全面潛力實現(xiàn)的主要障礙及其解決策略。隨著基因編輯、合成生物學技術(shù)和生物材料支持的基因轉(zhuǎn)移等革命性技術(shù)的出現(xiàn),結(jié)合這些先進方法將帶來新一代CAR-M療法,提高其療效、安全性和可及性。CAR-M療法不僅展示了對抗血液和非血液腫瘤的潛力,還預示著未來在癌癥免疫治療中的廣闊應(yīng)用前景。
近年來,嵌合抗原受體(Chimeric Antigen Receptor, CAR)技術(shù)在癌癥治療領(lǐng)域取得了突破性進展,尤其是在血液腫瘤的治療中。然而,CAR-T細胞(CAR-T Cell)在治療實體腫瘤方面的效果仍然有限,這促使研究人員探索新的免疫治療方法。巨噬細胞(Macrophages)作為先天免疫系統(tǒng)的主要細胞,因其多功能性和在腫瘤微環(huán)境中的重要作用,成為了CAR療法的新興候選者。巨噬細胞是體內(nèi)主要的吞噬細胞,能夠吞噬并消化細菌、病毒和癌細胞等病原體。巨噬細胞不僅具有強大的吞噬能力,還具有抗原呈遞(Antigen Presentation)功能,可以激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)。此外,巨噬細胞在組織修復、炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用?;谶@些特性,研究人員開始探索將CAR技術(shù)應(yīng)用于巨噬細胞,以開發(fā)新的癌癥免疫治療方法。CAR是一種人工設(shè)計的跨膜受體,通常包括一個識別腫瘤抗原的單鏈可變區(qū)(Single-chain Variable Fragment, scFv)、一個鉸鏈區(qū)(Hinge Domain)、一個跨膜區(qū)(Transmembrane Domain)和一個胞內(nèi)信號傳導區(qū)(Intracellular Signaling Domain)。通過基因工程手段將CAR導入巨噬細胞,使其能夠特異性識別并殺傷表達相應(yīng)抗原的癌細胞。
不同CAR的組成元素及其在CAR-巨噬細胞設(shè)計中的應(yīng)用(Credit: Molecular Cancer)
單鏈可變區(qū)(Single-chain Variable Fragment, scFv):scFv是位于CAR細胞表面的部分,通過連接序列與腫瘤抗原靶向抗體的重鏈可變區(qū)(VH)和輕鏈可變區(qū)(VL)連接。鉸鏈區(qū)(Hinge Region): 鉸鏈區(qū)通常源自CD8或CD28序列,提供了CAR分子的柔韌性,使其能夠在識別抗原時進行適當?shù)臉?gòu)象變化。跨膜區(qū)(Transmembrane Region): 跨膜區(qū)負責將CAR分子嵌入細胞膜,通常也來源于CD8或CD28序列。胞內(nèi)激活區(qū)(Intracellular Activation Domain): 大多數(shù)CAR分子的胞內(nèi)激活區(qū)由CD3ζ和41-BB或CD28區(qū)域組成,負責將抗原識別信號轉(zhuǎn)導到細胞內(nèi)部,激活細胞的免疫反應(yīng)。CAR-巨噬細胞設(shè)計中的不同胞內(nèi)激活區(qū):在CAR-M的設(shè)計中,研究人員探索了多種胞內(nèi)激活區(qū),以賦予CAR-M不同的抗腫瘤能力:吞噬域(Phagocytosis Domains): 將FcRγ、CD3ζ或Megf10等吞噬域整合到CAR中,使巨噬細胞能夠吞噬抗原特異性的靶細胞并抑制腫瘤進展。PI3K招募域(PI3K Recruiting Domain):FcRγ和PI3K招募域的串聯(lián)能夠?qū)崿F(xiàn)對整個細胞的吞噬。跨膜區(qū)和胞內(nèi)域(Transmembrane and Intracellular Domain):CD147的跨膜區(qū)和胞內(nèi)域用于CAR-M設(shè)計,能夠分泌基質(zhì)金屬蛋白酶,幫助免疫細胞滲透腫瘤組織。炎癥信號傳導域(Inflammatory Signaling Domains): 將TLR4或TLR2的胞內(nèi)信號傳導域整合到CAR框架中,能夠誘導巨噬細胞向M1型極化,展現(xiàn)出抗腫瘤效應(yīng)。共刺激域和炎癥細胞因子(Costimulatory Domain and Inflammatory Cytokine): 含有CD28共刺激域、CD3ζ吞噬域以及通過切割位點釋放的M1型細胞因子IFN-γ的串聯(lián)CAR分子,能夠通過吞噬和促炎性抗腫瘤效應(yīng)抑制腫瘤進展。CD3ζ和TLR4胞內(nèi)域的共表達(Co-expression of CD3ζ and TLR4 Intracellular Domain): 增強了巨噬細胞吞噬靶細胞的能力,并促進M1型極化。早在2006年,Biglari等人就成功將CEA(癌胚抗原)靶向的CAR分子導入人類單核細胞,并證明了這種療法的可行性和安全性。自此之后,研究人員一直致力于開發(fā)和優(yōu)化CAR-巨噬細胞療法。初步研究表明,CAR-M治療在血液腫瘤和非血液腫瘤的管理中具有潛力。目前,已有兩種CAR-M療法(CT-0508和MCY-M11)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準進入臨床試驗階段。這標志著CAR-M療法在實際臨床應(yīng)用中的重要一步。盡管CAR-M療法在血液腫瘤治療中展示了潛力,但其在實體瘤中的應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)。首先,實體瘤的致密組織結(jié)構(gòu)和復雜的腫瘤微環(huán)境限制了CAR-M細胞的浸潤和殺傷效應(yīng)。其次,巨噬細胞在腫瘤微環(huán)境中容易被“教育”成支持腫瘤生長的M2型巨噬細胞,削弱其抗腫瘤功能。為了克服這些問題,研究人員正在探索多種策略,如優(yōu)化CAR結(jié)構(gòu)、結(jié)合其他免疫療法以及利用生物材料輔助CAR分子的遞送等。巨噬細胞在免疫系統(tǒng)中扮演著多重角色,包括吞噬病原體和癌細胞、分泌細胞因子和趨化因子以及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等。這些特性使巨噬細胞成為CAR免疫療法的理想候選者。研究表明,CAR-M細胞不僅具有直接吞噬癌細胞的能力,還能夠通過抗原呈遞功能激活T細胞等適應(yīng)性免疫反應(yīng),進一步增強抗腫瘤效果。為了提高CAR-M療法的效果,研究人員正在不斷優(yōu)化CAR的設(shè)計和巨噬細胞的工程改造。例如,通過引入不同的胞內(nèi)信號傳導區(qū),如CD3ζ、FcRγ等,可以增強巨噬細胞的吞噬能力和抗腫瘤活性。此外,結(jié)合原位基因編輯(In Situ Gene Editing)、合成生物學(Synthetic Biology)和生物材料輔助基因遞送等先進技術(shù),可以進一步提升CAR-M療法的安全性和有效性。使用脂質(zhì)納米顆粒(Lipid Nanoparticles, LNPs)在體外系統(tǒng)中將編碼CAR的mRNA遞送至巨噬細胞和T細胞(Credit: Molecular Cancer)
這個系統(tǒng)主要是為了提高基因編輯的效率,使得這些免疫細胞能夠高效表達CAR分子,從而增強其抗腫瘤活性。LNPs是一種先進的基因遞送工具,其使用在mRNA疫苗(如新冠病毒疫苗)的成功應(yīng)用引起了廣泛關(guān)注。LNPs的優(yōu)點包括高遞送效率、低毒性和良好的生物相容性。研究人員利用LNPs將編碼CAR分子的mRNA遞送至巨噬細胞和T細胞,從而使這些細胞能夠特異性識別并殺傷腫瘤細胞。研究中,研究人員首先優(yōu)化了LNPs的組成和mRNA的修飾,以提高其在巨噬細胞和T細胞中的轉(zhuǎn)染效率。具體來說,他們篩選了一組脂質(zhì)和mRNA,發(fā)現(xiàn)將磷脂酰乙醇胺(DOPE)摻入LNPs中對于核酸的遞送至關(guān)重要。通過體外實驗,研究人員證明這種優(yōu)化的LNP-mRNA系統(tǒng)能夠有效地將CAR mRNA遞送至小鼠巨噬細胞和人類CD8+ T細胞,使這些細胞在表達CAR分子后表現(xiàn)出顯著的細胞毒性作用,能夠有效殺傷B細胞淋巴瘤細胞。除了優(yōu)化CAR-M細胞本身,研究人員還探索將CAR-M療法與其他免疫療法結(jié)合使用,以實現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤效果。例如,將CAR-M細胞與CAR-T細胞聯(lián)合使用,可以利用巨噬細胞的腫瘤浸潤能力和T細胞的強大殺傷能力,形成互補優(yōu)勢。此外,結(jié)合檢查點抑制劑(Checkpoint Inhibitors)如抗PD-1抗體Pembrolizumab(帕博利珠單抗),可以進一步解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制,提高治療效果。隨著CAR-M療法的不斷發(fā)展,越來越多的臨床試驗正在進行中,以評估其在不同類型癌癥中的效果和安全性。CT-0508和MCY-M11是目前進展最快的兩種CAR-M療法,它們已獲得FDA的批準進入臨床試驗,用于治療HER2過表達的復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性實體瘤以及復發(fā)性/難治性卵巢癌和腹膜間皮瘤。初步臨床數(shù)據(jù)表明,CT-0508在患者中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性,沒有明顯的劑量相關(guān)毒性。此外,CAR-M療法在局部遞送時顯示出更好的腫瘤抑制效果,這為未來的實體瘤治療提供了新思路。盡管CAR-M療法在癌癥治療中展示了巨大的潛力,但其在臨床應(yīng)用中仍面臨許多挑戰(zhàn)。未來的研究需要繼續(xù)優(yōu)化CAR-M細胞的設(shè)計,提高其抗腫瘤效能,減少潛在的副作用。此外,探索更多高效的基因遞送系統(tǒng)和聯(lián)合治療策略,將有助于推動CAR-M療法在臨床上的廣泛應(yīng)用。隨著基因編輯技術(shù)、合成生物學和生物材料科學的不斷進步,我們有理由相信,CAR-M療法將在不久的將來為癌癥患者帶來新的希望和更好的治療選擇。通過不斷的研究和臨床驗證,CAR-M療法有望成為癌癥免疫治療的重要組成部分,為攻克實體瘤這一難題提供有力的武器。巨噬細胞CAR療法作為一種新興的癌癥免疫治療方法,展示了巨大的應(yīng)用潛力。盡管面臨諸多挑戰(zhàn),但通過研究人員的不懈努力和技術(shù)的不斷進步,我們有理由相信,CAR-M療法將在未來的癌癥治療中發(fā)揮越來越重要的作用,為更多的患者帶來生的希望。Li N, Geng S, Dong ZZ, Jin Y, Ying H, Li HW, Shi L. A new era of cancer immunotherapy: combining revolutionary technologies for enhanced CAR-M therapy. Mol Cancer. 2024 Jun 1;23(1):117. doi: 10.1186/s12943-024-02032-9. PMID: 38824567.
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02032-9