2022年，我國(guó)兒童用藥審評(píng)審批交出一份亮眼的成績(jī)單，兒童用藥臨床短缺、劑型缺少等問(wèn)題進(jìn)一步得到緩解。2022年1—12月，共有66個(gè)兒童用藥品種通過(guò)技術(shù)審評(píng)，相較2021年的47個(gè)品種數(shù)量大幅提升；一大批臨床急需產(chǎn)品獲批上市，為肺動(dòng)脈高壓、白血病、克羅恩病、心力衰竭、癲癇等多個(gè)疾病領(lǐng)域的兒童患者提供了更多治療選擇和適宜劑型。

       這得益于近年來(lái)鼓勵(lì)兒童用藥研發(fā)政策疊加效應(yīng)的充分釋放?！皽贤ń涣?、優(yōu)先審評(píng)等一系列利好措施落到了實(shí)處，企業(yè)申報(bào)遇到問(wèn)題時(shí)能得到快速回應(yīng)，產(chǎn)品申報(bào)后能快速有序完成審評(píng)，切實(shí)形成了正向激勵(lì)措施的完整閉環(huán)。”國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥審中心）副主任楊志敏告訴記者，近年來(lái)，兒童用藥注冊(cè)申報(bào)數(shù)量、批準(zhǔn)數(shù)量呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，在批準(zhǔn)數(shù)量方面，2019年為19個(gè)，2020年為26個(gè)，2021年為47個(gè)，2022年有60余個(gè)，研發(fā)申報(bào)熱潮高漲。

為臨床用藥跑出加速度

       “Lennox-Gastaut綜合征（LGS）是一種嚴(yán)重慢性癲癇性腦病，該病發(fā)病率極低、預(yù)后差且多發(fā)于兒童，臨床缺乏有效治療手段。為滿足我國(guó)患兒臨床迫切需求，我中心加強(qiáng)溝通交流、科學(xué)指導(dǎo)、協(xié)同推進(jìn)藥物研發(fā)和注冊(cè)。2022年9月，臨床急需藥品氯巴占片按優(yōu)先審評(píng)審批程序獲批上市?！彼帉徶行幕幣R床二部副部長(zhǎng)謝松梅介紹。

       2022年10月以來(lái)，一批批氯巴占片走下生產(chǎn)線，陸續(xù)進(jìn)入全國(guó)20多個(gè)省份的醫(yī)院，極大緩解了患兒家長(zhǎng)的焦慮。

       回想藥品研發(fā)過(guò)程，氯巴占片的上市許可持有人、宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司副總裁、總工程師李莉娥也告訴記者，該產(chǎn)品受益于兒童用藥審評(píng)的利好政策而加速上市。

       氯巴占在臨床上用于抗癲癇治療，在我國(guó)也屬于第二類精神藥品，國(guó)內(nèi)長(zhǎng)期無(wú)該活性成分藥品上市銷售。2017年，氯巴占被納入《第二批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單》，2018年，人福藥業(yè)獲批定點(diǎn)研制該產(chǎn)品。在注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中，按我國(guó)兒童用藥審評(píng)等相關(guān)規(guī)定，該產(chǎn)品獲許豁免驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)，并于2022年5月被藥審中心納入優(yōu)先審評(píng)程序。

       氯巴占片納入優(yōu)先審評(píng)程序后的法定審評(píng)時(shí)限是130個(gè)工作日，但因臨床需求迫切，藥監(jiān)部門在快速審評(píng)通道上跑出加速度。“國(guó)家藥監(jiān)局主動(dòng)了解企業(yè)的研發(fā)進(jìn)展和困難；藥審中心將多個(gè)溝通交流會(huì)合并舉行，并在日常工作中通過(guò)郵件或電話高效為企業(yè)答疑解惑；湖北省藥監(jiān)局幫助我們快速推進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)核驗(yàn)及GMP檢查等工作?！崩罾蚨鹫f(shuō)。

       氯巴占片是2022年我國(guó)兒童用藥審評(píng)審批全速向前的一個(gè)縮影。2022年獲批上市的兒童用藥中包含21個(gè)優(yōu)先審評(píng)審批品種和11個(gè)鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單品種。用于改善新生兒氧合功能的吸入用一氧化氮，用于復(fù)發(fā)或難治性CD19陽(yáng)性的前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的注射用貝林妥歐單抗，用于兒童克羅恩病、銀屑病等的阿達(dá)木單抗注射液……一批產(chǎn)品加速上市或拓展兒童適應(yīng)癥，其中不乏填補(bǔ)國(guó)內(nèi)治療藥物空白的產(chǎn)品。

       梳理2022年申報(bào)的藥品，可以發(fā)現(xiàn)糖漿、口服溶液、噴霧劑等兒童適宜劑型產(chǎn)品大為豐富，這也令藥審中心的審評(píng)人員十分欣喜?！把邪l(fā)適宜兒童使用的藥品，提升藥品計(jì)量的準(zhǔn)確性，保障安全性，同時(shí)，讓兒童舒適服藥，是目前全球范圍內(nèi)兒童用藥研發(fā)的共同趨勢(shì)?！睏钪久艚榻B，針對(duì)兒童用藥需求特點(diǎn)開(kāi)發(fā)劑型和給藥途徑合理、口感和規(guī)格適宜并且藥效穩(wěn)定的產(chǎn)品，其實(shí)有較高的技術(shù)難度。從2022年的審評(píng)工作以及溝通交流的情況來(lái)看，我國(guó)企業(yè)在劑型改良方面的表現(xiàn)更為積極、思路也更為開(kāi)闊。

激勵(lì)措施釋放驅(qū)動(dòng)力

       當(dāng)前，在中國(guó)的制藥企業(yè)正將更多目光投向兒童用藥。

       中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開(kāi)發(fā)行業(yè)委員會(huì)（RDPAC）兒童用藥項(xiàng)目組負(fù)責(zé)人鄧萬(wàn)和觀察到，跨國(guó)藥企在中國(guó)的兒童用藥研發(fā)及注冊(cè)呈現(xiàn)上揚(yáng)狀態(tài)，企業(yè)會(huì)更主動(dòng)地對(duì)已上市產(chǎn)品拓展適應(yīng)癥，并在新產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中將中國(guó)兒童和青少年人群納入全球同步研發(fā)。

       “近年來(lái)，楊森公司兒童用藥的開(kāi)發(fā)呈現(xiàn)多領(lǐng)域、多路徑的特點(diǎn)，目前已有免疫、抗感染、神經(jīng)科學(xué)、肺動(dòng)脈高壓、腫瘤等治療領(lǐng)域20多個(gè)產(chǎn)品及規(guī)格的兒童適應(yīng)癥在中國(guó)獲批。2022年初，楊森（中國(guó)）研發(fā)中心將兒童用藥開(kāi)發(fā)列為核心業(yè)務(wù)目標(biāo)之一，進(jìn)一步落實(shí)兒童適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)策略。”楊森（中國(guó)）研發(fā)中心產(chǎn)品開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人狄佳寧說(shuō)。

       本土企業(yè)的研發(fā)策略也更為積極。正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，企業(yè)在開(kāi)發(fā)抗腫瘤等創(chuàng)新藥時(shí)，會(huì)在獲得成人數(shù)據(jù)后積極進(jìn)行兒童適應(yīng)癥的擴(kuò)展研究，此外，也在血友病、白血病等疾病領(lǐng)域搶占兒童用藥的國(guó)內(nèi)首仿或適宜劑型。

       業(yè)界的積極行動(dòng)，是對(duì)我國(guó)破解兒童用藥問(wèn)題堅(jiān)定態(tài)度的響應(yīng)。兒童用藥問(wèn)題是備受關(guān)注的民生問(wèn)題，藥品審評(píng)審批制度改革過(guò)程中，藥監(jiān)部門給予了兒童用藥優(yōu)先審評(píng)審批等政策優(yōu)惠。作為技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)，藥審中心打出了成立兒童用藥專項(xiàng)小組、提升審評(píng)效率、完善審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)體系、開(kāi)通網(wǎng)站“兒童用藥專欄”等“組合拳”。中心負(fù)責(zé)人多次帶隊(duì)前往國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心和科研企業(yè)進(jìn)行調(diào)研座談，以臨床需求為導(dǎo)向研究和解決兒童用藥研發(fā)、使用和審評(píng)中的技術(shù)問(wèn)題，以提升我國(guó)兒童用藥研發(fā)和科學(xué)監(jiān)管水平。

       這些激勵(lì)措施或潤(rùn)物細(xì)無(wú)聲，或快速見(jiàn)成效。其中，審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)體系的完善直觀而可感。兒童人群的特殊性決定了其所用藥品在劑型設(shè)計(jì)、規(guī)格選擇、安全性評(píng)估等方面不宜簡(jiǎn)單套用成人藥品開(kāi)發(fā)的技術(shù)要求，為此，藥審中心強(qiáng)化標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)，截至2022年底共發(fā)布了13項(xiàng)兒童用藥指導(dǎo)原則，并通過(guò)宣講會(huì)詳細(xì)解讀相關(guān)技術(shù)要求。

       “這些指導(dǎo)原則讓企業(yè)增強(qiáng)了研發(fā)的方向感和注冊(cè)申報(bào)工作的時(shí)間預(yù)見(jiàn)性、質(zhì)量預(yù)見(jiàn)性。”上述正大天晴相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，企業(yè)在某產(chǎn)品的研發(fā)過(guò)程中需要確定兒童給藥方案，但將成人劑量折算為兒童劑量的話不盡合理，如果在兒童受試者中重新進(jìn)行劑量爬坡又效率太低，后來(lái)，企業(yè)參考了《兒科用藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》 提出的模型模擬方法，更高效地進(jìn)行了研發(fā)決策。

       這些指導(dǎo)原則也成為團(tuán)結(jié)多方力量破解研發(fā)瓶頸問(wèn)題的有力抓手。2022年發(fā)布的《兒童用藥口感設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》在全球范圍內(nèi)都具有開(kāi)創(chuàng)性意義，引起了多方關(guān)注。藥審中心化藥臨床一部副部長(zhǎng)耿瑩告訴記者，該指導(dǎo)原則發(fā)布后，藥審中心與中國(guó)食品藥品檢定研究院、國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心和部分學(xué)術(shù)團(tuán)體共同開(kāi)展相關(guān)方法學(xué)研究，以期進(jìn)一步形成實(shí)操層面的指導(dǎo)。

引導(dǎo)好研發(fā)申報(bào)“熱乎勁”

       2022年3月30日，藥審中心與RDPAC聯(lián)合舉辦了境外已上市藥品擴(kuò)展中國(guó)兒童應(yīng)用專題座談會(huì)，共同探討縮小境內(nèi)外兒科用藥可及性差距的長(zhǎng)效機(jī)制。

       進(jìn)口藥品是我國(guó)兒科臨床用藥的重要組成部分，然而，目前境外藥品的進(jìn)口速度以及已進(jìn)口藥品擴(kuò)展我國(guó)兒童應(yīng)用許可的速度仍顯緩慢。企業(yè)存在什么顧慮？還需哪些激勵(lì)？這次座談會(huì)上，與會(huì)代表暢所欲言、熱烈討論。會(huì)后，藥審中心對(duì)企業(yè)的建議深入研究，將當(dāng)下可行的試點(diǎn)實(shí)施，開(kāi)始批量接受企業(yè)兒童用藥產(chǎn)品溝通交流需求。包括楊森公司在內(nèi)的多家企業(yè)迅速響應(yīng)，梳理了境外已上市及在研的兒童用藥品種，提交了多個(gè)品種的溝通交流需求。

       “對(duì)于境內(nèi)外數(shù)據(jù)充分的品種，我們已成功完成一批申報(bào)?！钡壹褜幏窒砹藴贤ń涣髦蟮淖钚鹿ぷ鬟M(jìn)展。在他看來(lái)，這種“打包溝通”的方式讓企業(yè)得到了來(lái)自藥審中心更加系統(tǒng)、高效的指導(dǎo)，有利于企業(yè)充分利用全球研發(fā)管線中的產(chǎn)品和數(shù)據(jù)共性，準(zhǔn)確掌握監(jiān)管要求，科學(xué)梳理研究數(shù)據(jù)和申報(bào)材料，并高質(zhì)量地推動(dòng)兒童用藥的加速開(kāi)發(fā)。

       2022年，藥審中心在挖掘真實(shí)世界數(shù)據(jù)潛力方面也取得了新進(jìn)展。為了充分利用兒童醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)資源助解兒童用藥研發(fā)難題，藥審中心聯(lián)合海南省真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究院和國(guó)內(nèi)權(quán)威醫(yī)療機(jī)構(gòu)推進(jìn)真實(shí)世界研究實(shí)踐，探索將國(guó)內(nèi)經(jīng)驗(yàn)性用藥方案轉(zhuǎn)化為藥品說(shuō)明書信息，已有一款跨國(guó)藥企的產(chǎn)品通過(guò)此方式完成研究并申報(bào)新增適應(yīng)癥。

       這是一次走在全球前列的大膽創(chuàng)新——在全球范圍內(nèi)，真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用尚屬于新課題，這類經(jīng)驗(yàn)性用藥雖普遍存在，但少有系統(tǒng)的數(shù)據(jù)梳理和針對(duì)性的適應(yīng)癥注冊(cè)。“我們走在一條探索之路上。兒科臨床上長(zhǎng)期存在的經(jīng)驗(yàn)性用藥問(wèn)題在一定程度上反映著未被滿足的臨床用藥需求，不應(yīng)被忽視，我們正在研究和嘗試，與各方一起尋求積極可行的解決策略?！惫撜f(shuō)道。

       推動(dòng)解決說(shuō)明書兒童用藥信息增補(bǔ)或修訂滯后的問(wèn)題正在建立標(biāo)準(zhǔn)化工作程序，兒童用藥技術(shù)審評(píng)臨床外聘專家遴選結(jié)果對(duì)外公示征求意見(jiàn)，《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見(jiàn)稿）》中新增了“兒童用藥”專門條款……2022年，兒童用藥研發(fā)激勵(lì)的利好信號(hào)仍持續(xù)釋放。

       與此同時(shí)，如何推動(dòng)解決研發(fā)工作所面臨挑戰(zhàn)的討論也更為頻繁、深入，企業(yè)方面表達(dá)了對(duì)于優(yōu)化審評(píng)工作的新期待，也提出對(duì)藥品上市后的藥品定價(jià)、醫(yī)保支付、知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等政策配套的迫切需求。“良好的兒童用藥研發(fā)體系需要一個(gè)完善的生態(tài)圈來(lái)支持。”狄佳寧說(shuō)。鄧萬(wàn)和認(rèn)為，鼓勵(lì)兒童用藥的政策需要更落地，應(yīng)該加強(qiáng)跨部門聯(lián)動(dòng)。

       “激勵(lì)研發(fā)需要全鏈條多點(diǎn)發(fā)力，新藥加速獲批后，其他方面的配套政策也要跟上，讓企業(yè)的熱乎勁持續(xù)?！睏钪久舯硎荆帉徶行膶⒊掷m(xù)優(yōu)化審評(píng)工作，也愿與相關(guān)部門積極溝通、提出政策優(yōu)化建議，助力兒童用藥研發(fā)申報(bào)繼續(xù)小步快跑、更多開(kāi)花結(jié)果。