基因治療時代的醫保支付
發布日期：2021-10-29 閱讀次數：11847 來源：醫藥經濟報
摘要：
一系列跡象表明，我國的基因治療時代已經來臨。同時，基因治療的醫保支付問題引起業界熱議。 從2020年起，CDE發布了5個有關基因治療的指導原則（正式稿或征求意見稿），分別是《基因治療產品藥學研究與評價技術指導原則（征求意見稿）》、《基因治療產品非臨床研究與評價技術指導原則（征求意見稿）》、《基因修飾細胞治療產品非臨床研究與評價技術指導原則》（試行）、《基因治療產品長期隨訪臨床研究技術指導原則（征求意見稿）》和ICH指導原則《S12：基因治療產品的生物分布研究》。這意味著國內已經為基因治療產品的注冊申報相關政策做好準備。 基因治療產品通常由含有工程化基因構建體的載體或遞送系統組成，其活性成分可為DNA、RNA、基因改造的病毒、細菌或細胞等。根據基因載體類型的特性差異，基因治療產品主要可分為以病毒為載體的基因治療產品、以質粒DNA為載體的基因治療產品、RNA類基因治療產品，以及以細菌微生物為載體的基因治療產品。其中，以病毒和質粒DNA為載體的基因治療產品較為常見。 目前，在全球范圍內已有多個基因治療產品獲得批準上市。比如，Luxturna用于治療RPE65基因突變造成的視網膜營養不良，CAR-T細胞用于治療多種惡性血液腫瘤，以及Strimvelis用于治療腺苷脫氨酶缺乏導致的重癥聯合免疫缺陷。國內也有治療不同適應癥的多種基因治療產品進入臨床研究階段。 2021年6月，中國首款細胞治療產品復星凱特的抗人CD19自體CAR-T阿基侖賽注射液（FKC876）獲國家藥監局上市批準，用于治療成人復發難治性大B細胞淋巴瘤。9月，藥明巨諾CAR-T細胞治療產品瑞基奧侖賽注射液（JWCAR029）亦正式獲得批準，是中國迎來的第二款獲批上市的CAR-T細胞治療產品。
備受關注的是，阿基侖賽注射液進入了2021年《國家醫保藥品目錄調整通過初步形式審查藥品目錄》，理由是它屬于2016年1月1日至2021年6月30日期間經國家藥監部門批準上市的新通用名藥品。廣東省藥交中心近日公示了廣東省第三方藥品電子交易平臺新獲批上市的新品種（第三批）及其擬掛網價格，其中阿基侖賽注射液在列，擬掛網價格為120萬元/袋。這可謂我國已上市藥品價格之最，就算醫保談判降價90%，也會成為國內歷史上最貴的醫保藥物。
在美國，諾華的CAR-T細胞療法藥物Kymriah（tisagenlecleucel）針對復發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）和復發或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）適應癥，分別定價為47.5萬美元和37.3萬美元。Kymriah的競爭對手吉利德Yescarta定價為37.3萬美元。2019年2月美國醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）批準CAR-T細胞治療納入醫保，以緩解患者的財務壓力。 除了美國，英國、以色列、加拿大、日本和意大利等國家也已經將Kymriah或Yescarta納入醫保范圍。 2019年5月，日本中央社會保險醫療協議會批準將CAR-T細胞治療產品Kymriah納入醫保，定價約3350萬日元（約合人民幣210萬元）。日本成為第一個在亞洲批準CAR-T細胞免疫療法的國家。Kymriah納入醫保后，按照日本公共醫療保險的“高額療養費制度”來計算，使用Kymriah的大部分費用將由日本的公共保險承擔，患者最低只需負擔41萬日元的藥費（約合2.6萬元人民幣）。 幼童等全身肌肉無力的疑難病癥“脊髓性肌萎縮癥”的諾華基因療法Zolgensma是目前全世界最貴的基因治療產品。日本中央社會保險醫療協議會于2020年5月將Zolgensma納入醫保適用對象，每用一次價格為1.67億日元（約合1107萬元人民幣）。英國、意大利等國也將該療法納入醫保范圍。 CAR-T上市一般走的是“附條件上市”，上市后還需要進行臨床觀察。 阿基侖賽注射液2018年啟動治療復發難治性侵襲性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的安全性和療效的開放性臨床研究，目標入組數為15人。上市后2021年7月15日才啟動評價阿基侖賽注射液治療復發或難治性非霍奇金淋巴瘤的非干預性臨床研究，目標入組數為200人。阿基侖賽注射液上市前關鍵臨床試驗中受試者少于100人。 瑞基奧侖賽注射液2018年啟動治療復發難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期研究和治療復發難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ期開放研究，目標入組人數分別為30人和76人。2020年啟動治療原發耐藥彌漫大B細胞淋巴瘤的Ⅰ期開放、單臂、多中心研究和治療復發難治性套細胞淋巴瘤的Ⅱ期開放性單臂多中心研究，目標入組人數分別為12人和59人。瑞基奧侖賽注射液上市前關鍵臨床試驗中受試者多于100人。 從國內已上市的兩個藥品已啟動的臨床試驗可以看出，CAR-T療法作為創新技術，能為既往難以醫治的適應癥——復發或難治性非霍奇金淋巴瘤提供治療收益，因此藥物監管部門為CAR-T療法的注冊申報上市提供了優先審批通道。 雖然國內兩個已上市的CAR-T療法對患者的隨訪時間都已經超過2年，然而都沒有Ⅲ期臨床試驗數據。這對于醫保管理者是有挑戰性的：CAR-T療法的療效和安全性仍存在不確定性，從而難以判斷——究竟有多少患者適合該療法，有多少患者會有積極的療效應答，療效能持續多久，以及最終能夠實現的醫療價值等。 長期安全性方面，CDE的《基因治療產品長期隨訪臨床研究技術指導原則（征求意見稿）》更是要求基因治療應確保足以觀察到受試者因產品特性、暴露情況（生物分布和給藥途徑）等導致的風險，應不短于遲發性不良反應的預期發生時間。對于長期隨訪的持續時間，針對不同類型的基因治療產品建議如下：具有基因組整合活性的載體（例如γ-逆轉錄病毒和慢病毒載體）和轉座子元件建議觀察不短于15年；可以產生持續感染、或有潛伏再激活風險的細菌或病毒載體（如單純皰疹病毒）建議觀察15年或至數據表明不再存在任何風險（感染或再激活）；基因編輯產品建議觀察15年或至數據表明不再存在任何風險；腺相關病毒載體建議觀察5年或至數據表明不再存在任何風險。這從側面反映出基因治療作為一種新興的療法，其長期安全性仍是未知的。 CAR-T療法的主要費用是一次性發生的，療效卻要長期觀察才能確定。目前我國醫保是按服務項目付費的方式，是在醫療服務行為產生后按實際費用進行補償。高昂的一次性醫療費用在我國尚未建立醫保付費機制，除了給地方醫保帶來較大的當期資金壓力和風險之外，難治適應癥如果采用結局風險分擔模式統計管理成本高，實施難度較大。 目前，業界比較推崇的方式是采取按病種付費的方式：CAR-T生產廠家和醫保共同探討在一定范圍內、一定時間內該療法某個適應癥的醫保支付限額，例如按每年治療費用分期付款。如果實際應用中單個患者費用或全部患者費用總額超出了該適應癥限額范圍，則醫保可能不再支付超出的費用，由此緩解CAR-T療法給醫保基金造成的負擔和風險。 有消息指出，浙江省一位淋巴瘤患者使用CAR-T治療成功獲得保險直付理賠。目前各大保險公司都在緊鑼密鼓地將CAR-T納入商業保險的保障范圍之內：復星聯合健康保險公司旗下的兩款醫療險產品“超越保2020醫療險”和“藥神一號2021”均更新了“惡性腫瘤特藥清單”，加入了CAR-T療法阿基侖賽，無須付費，老客戶自動享受更新；2021年7月，平安健康保險公司宣布i藥保（升級版）在基礎藥品清單原18種藥品目錄基礎上，免費增加CAR-T療法阿基侖賽，已購買平安e生保、平安e生保·長期醫療險的消費者都可加購i藥保（升級版）；2021年9月，太平財產保險公司的“太平醫保無憂2021版百萬醫療”將國內兩款新上市的CAR-T治療藥品都加入到特藥清單中。 短期內，商業保險的補充，將是需要使用基因治療的癌癥患者的希望。
