基因治療時代的醫(yī)保支付
發(fā)布日期：2021-10-29 閱讀次數(shù)：11787 來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報
摘要：
一系列跡象表明，我國的基因治療時代已經(jīng)來臨。同時，基因治療的醫(yī)保支付問題引起業(yè)界熱議。 從2020年起，CDE發(fā)布了5個有關(guān)基因治療的指導(dǎo)原則（正式稿或征求意見稿），分別是《基因治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》、《基因治療產(chǎn)品非臨床研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》、《基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行）、《基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》和ICH指導(dǎo)原則《S12：基因治療產(chǎn)品的生物分布研究》。這意味著國內(nèi)已經(jīng)為基因治療產(chǎn)品的注冊申報相關(guān)政策做好準(zhǔn)備。 基因治療產(chǎn)品通常由含有工程化基因構(gòu)建體的載體或遞送系統(tǒng)組成，其活性成分可為DNA、RNA、基因改造的病毒、細(xì)菌或細(xì)胞等。根據(jù)基因載體類型的特性差異，基因治療產(chǎn)品主要可分為以病毒為載體的基因治療產(chǎn)品、以質(zhì)粒DNA為載體的基因治療產(chǎn)品、RNA類基因治療產(chǎn)品，以及以細(xì)菌微生物為載體的基因治療產(chǎn)品。其中，以病毒和質(zhì)粒DNA為載體的基因治療產(chǎn)品較為常見。 目前，在全球范圍內(nèi)已有多個基因治療產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)上市。比如，Luxturna用于治療RPE65基因突變造成的視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良，CAR-T細(xì)胞用于治療多種惡性血液腫瘤，以及Strimvelis用于治療腺苷脫氨酶缺乏導(dǎo)致的重癥聯(lián)合免疫缺陷。國內(nèi)也有治療不同適應(yīng)癥的多種基因治療產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究階段。 2021年6月，中國首款細(xì)胞治療產(chǎn)品復(fù)星凱特的抗人CD19自體CAR-T阿基侖賽注射液（FKC876）獲國家藥監(jiān)局上市批準(zhǔn)，用于治療成人復(fù)發(fā)難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。9月，藥明巨諾CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液（JWCAR029）亦正式獲得批準(zhǔn)，是中國迎來的第二款獲批上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。
備受關(guān)注的是，阿基侖賽注射液進(jìn)入了2021年《國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整通過初步形式審查藥品目錄》，理由是它屬于2016年1月1日至2021年6月30日期間經(jīng)國家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)上市的新通用名藥品。廣東省藥交中心近日公示了廣東省第三方藥品電子交易平臺新獲批上市的新品種（第三批）及其擬掛網(wǎng)價格，其中阿基侖賽注射液在列，擬掛網(wǎng)價格為120萬元/袋。這可謂我國已上市藥品價格之最，就算醫(yī)保談判降價90%，也會成為國內(nèi)歷史上最貴的醫(yī)保藥物。
在美國，諾華的CAR-T細(xì)胞療法藥物Kymriah（tisagenlecleucel）針對復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）適應(yīng)癥，分別定價為47.5萬美元和37.3萬美元。Kymriah的競爭對手吉利德Yescarta定價為37.3萬美元。2019年2月美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）批準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞治療納入醫(yī)保，以緩解患者的財務(wù)壓力。 除了美國，英國、以色列、加拿大、日本和意大利等國家也已經(jīng)將Kymriah或Yescarta納入醫(yī)保范圍。 2019年5月，日本中央社會保險醫(yī)療協(xié)議會批準(zhǔn)將CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品Kymriah納入醫(yī)保，定價約3350萬日元（約合人民幣210萬元）。日本成為第一個在亞洲批準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞免疫療法的國家。Kymriah納入醫(yī)保后，按照日本公共醫(yī)療保險的“高額療養(yǎng)費(fèi)制度”來計算，使用Kymriah的大部分費(fèi)用將由日本的公共保險承擔(dān)，患者最低只需負(fù)擔(dān)41萬日元的藥費(fèi)（約合2.6萬元人民幣）。 幼童等全身肌肉無力的疑難病癥“脊髓性肌萎縮癥”的諾華基因療法Zolgensma是目前全世界最貴的基因治療產(chǎn)品。日本中央社會保險醫(yī)療協(xié)議會于2020年5月將Zolgensma納入醫(yī)保適用對象，每用一次價格為1.67億日元（約合1107萬元人民幣）。英國、意大利等國也將該療法納入醫(yī)保范圍。 CAR-T進(jìn)入醫(yī)保準(zhǔn)入的兩大障礙和挑戰(zhàn)
醫(yī)保難題1
附條件上市，無Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)帶來挑戰(zhàn)
CAR-T上市一般走的是“附條件上市”，上市后還需要進(jìn)行臨床觀察。 阿基侖賽注射液2018年啟動治療復(fù)發(fā)難治性侵襲性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的安全性和療效的開放性臨床研究，目標(biāo)入組數(shù)為15人。上市后2021年7月15日才啟動評價阿基侖賽注射液治療復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤的非干預(yù)性臨床研究，目標(biāo)入組數(shù)為200人。阿基侖賽注射液上市前關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中受試者少于100人。 瑞基奧侖賽注射液2018年啟動治療復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期研究和治療復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ期開放研究，目標(biāo)入組人數(shù)分別為30人和76人。2020年啟動治療原發(fā)耐藥彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的Ⅰ期開放、單臂、多中心研究和治療復(fù)發(fā)難治性套細(xì)胞淋巴瘤的Ⅱ期開放性單臂多中心研究，目標(biāo)入組人數(shù)分別為12人和59人。瑞基奧侖賽注射液上市前關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中受試者多于100人。 從國內(nèi)已上市的兩個藥品已啟動的臨床試驗(yàn)可以看出，CAR-T療法作為創(chuàng)新技術(shù)，能為既往難以醫(yī)治的適應(yīng)癥——復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤提供治療收益，因此藥物監(jiān)管部門為CAR-T療法的注冊申報上市提供了優(yōu)先審批通道。 雖然國內(nèi)兩個已上市的CAR-T療法對患者的隨訪時間都已經(jīng)超過2年，然而都沒有Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這對于醫(yī)保管理者是有挑戰(zhàn)性的：CAR-T療法的療效和安全性仍存在不確定性，從而難以判斷——究竟有多少患者適合該療法，有多少患者會有積極的療效應(yīng)答，療效能持續(xù)多久，以及最終能夠?qū)崿F(xiàn)的醫(yī)療價值等。 醫(yī)保難題2
高額費(fèi)用一次性發(fā)生，而長期安全性未知
長期安全性方面，CDE的《基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》更是要求基因治療應(yīng)確保足以觀察到受試者因產(chǎn)品特性、暴露情況（生物分布和給藥途徑）等導(dǎo)致的風(fēng)險，應(yīng)不短于遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期發(fā)生時間。對于長期隨訪的持續(xù)時間，針對不同類型的基因治療產(chǎn)品建議如下：具有基因組整合活性的載體（例如γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒載體）和轉(zhuǎn)座子元件建議觀察不短于15年；可以產(chǎn)生持續(xù)感染、或有潛伏再激活風(fēng)險的細(xì)菌或病毒載體（如單純皰疹病毒）建議觀察15年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險（感染或再激活）；基因編輯產(chǎn)品建議觀察15年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險；腺相關(guān)病毒載體建議觀察5年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險。這從側(cè)面反映出基因治療作為一種新興的療法，其長期安全性仍是未知的。 CAR-T療法的主要費(fèi)用是一次性發(fā)生的，療效卻要長期觀察才能確定。目前我國醫(yī)保是按服務(wù)項(xiàng)目付費(fèi)的方式，是在醫(yī)療服務(wù)行為產(chǎn)生后按實(shí)際費(fèi)用進(jìn)行補(bǔ)償。高昂的一次性醫(yī)療費(fèi)用在我國尚未建立醫(yī)保付費(fèi)機(jī)制，除了給地方醫(yī)保帶來較大的當(dāng)期資金壓力和風(fēng)險之外，難治適應(yīng)癥如果采用結(jié)局風(fēng)險分擔(dān)模式統(tǒng)計管理成本高，實(shí)施難度較大。 患者怎么辦？我國CAR-T療法支付現(xiàn)狀？
一定范圍內(nèi)、一定時間內(nèi)某個適應(yīng)癥的醫(yī)保支付限額
目前，業(yè)界比較推崇的方式是采取按病種付費(fèi)的方式：CAR-T生產(chǎn)廠家和醫(yī)保共同探討在一定范圍內(nèi)、一定時間內(nèi)該療法某個適應(yīng)癥的醫(yī)保支付限額，例如按每年治療費(fèi)用分期付款。如果實(shí)際應(yīng)用中單個患者費(fèi)用或全部患者費(fèi)用總額超出了該適應(yīng)癥限額范圍，則醫(yī)保可能不再支付超出的費(fèi)用，由此緩解CAR-T療法給醫(yī)保基金造成的負(fù)擔(dān)和風(fēng)險。 有消息指出，浙江省一位淋巴瘤患者使用CAR-T治療成功獲得保險直付理賠。目前各大保險公司都在緊鑼密鼓地將CAR-T納入商業(yè)保險的保障范圍之內(nèi)：復(fù)星聯(lián)合健康保險公司旗下的兩款醫(yī)療險產(chǎn)品“超越保2020醫(yī)療險”和“藥神一號2021”均更新了“惡性腫瘤特藥清單”，加入了CAR-T療法阿基侖賽，無須付費(fèi)，老客戶自動享受更新；2021年7月，平安健康保險公司宣布i藥保（升級版）在基礎(chǔ)藥品清單原18種藥品目錄基礎(chǔ)上，免費(fèi)增加CAR-T療法阿基侖賽，已購買平安e生保、平安e生保·長期醫(yī)療險的消費(fèi)者都可加購i藥保（升級版）；2021年9月，太平財產(chǎn)保險公司的“太平醫(yī)保無憂2021版百萬醫(yī)療”將國內(nèi)兩款新上市的CAR-T治療藥品都加入到特藥清單中。 短期內(nèi)，商業(yè)保險的補(bǔ)充，將是需要使用基因治療的癌癥患者的希望。
