全面提高技術(shù)審評與注冊質(zhì)量管理體系核查質(zhì)效

發(fā)布日期：2021-05-27 閱讀次數(shù)：917 來源：中國醫(yī)藥報

摘要：

技術(shù)審評、注冊質(zhì)量管理體系核查均是醫(yī)療器械注冊管理中的重要組成部分。技術(shù)審評是指對產(chǎn)品研判過程中產(chǎn)生的可證明產(chǎn)品安全有效的驗證、確認(rèn)文件進(jìn)行技術(shù)和風(fēng)險層面綜合評估的過程，用來評價產(chǎn)品的安全性、有效性，提出產(chǎn)品是否可以上市的技術(shù)意見。注冊環(huán)節(jié)質(zhì)量管理體系核查是對研發(fā)和生產(chǎn)過程的符合性考核，是對注冊申請人保證醫(yī)療器械安全、有效的質(zhì)量管理能力進(jìn)行審核，評價產(chǎn)品的質(zhì)量可控性，出具質(zhì)量管理體系是否符合的意見。加強(qiáng)技術(shù)審評與注冊質(zhì)量管理體系核查之間的關(guān)聯(lián)，能更加完整地對醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全有效進(jìn)行評價。

政策推動 護(hù)航產(chǎn)品質(zhì)量安全

醫(yī)療器械是特殊商品，是在符合要求的質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的產(chǎn)品，事關(guān)公眾健康，應(yīng)加強(qiáng)對醫(yī)療器械的全生命周期監(jiān)管。在我國，醫(yī)療器械實行注冊、備案管理。

《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》開宗明義，其目的是為了保證醫(yī)療器械的安全、有效，保障人體健康和生命安全。《醫(yī)療器械注冊管理辦法》進(jìn)一步明確，醫(yī)療器械注冊是藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)醫(yī)療器械注冊申請人的申請，依照法定程序，對其擬上市醫(yī)療器械的安全性、有效性研究及其結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評價，以決定是否同意其申請的過程。

醫(yī)療器械技術(shù)審評是醫(yī)療器械注冊重要的技術(shù)支撐，只有經(jīng)技術(shù)審評認(rèn)為符合安全有效性評價要求的產(chǎn)品，才可以合法上市。技術(shù)審評進(jìn)行的是系統(tǒng)性評價，評價的對象是醫(yī)療器械安全性、有效性研究及其結(jié)果，評價的結(jié)果是產(chǎn)品的安全性、有效性，有效的質(zhì)量管理體系是產(chǎn)品評價的前提和保證。

《醫(yī)療器械注冊管理辦法》還規(guī)定，醫(yī)療器械注冊申請人和備案人應(yīng)當(dāng)建立與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系，并保持有效運(yùn)行。所以，在注冊申報前，申請人就應(yīng)當(dāng)建立符合要求的質(zhì)量管理體系。

2015年6月，我國藥監(jiān)部門發(fā)布《境內(nèi)第三類醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查工作程序（暫行）》（以下簡稱《程序》），對國家醫(yī)療器械技術(shù)審評機(jī)構(gòu)與省級藥品監(jiān)督管理部門的工作銜接、體系核查內(nèi)容、核查時限、核查結(jié)果、核查結(jié)果的反饋、核查結(jié)果與產(chǎn)品注冊審評的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了規(guī)定。根據(jù)相關(guān)要求，藥品監(jiān)督管理部門在組織產(chǎn)品技術(shù)審評時，對申請人進(jìn)行與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系核查，境內(nèi)第三類醫(yī)療器械由國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（以下簡稱器審中心）通知相應(yīng)省級藥監(jiān)部門開展核查。

《程序》規(guī)定，申請人應(yīng)當(dāng)在注冊受理后10個工作日內(nèi)向相應(yīng)省級藥監(jiān)部門提交體系核查資料，省級藥監(jiān)部門收到體系核查資料后，30個工作日內(nèi)完成質(zhì)量管理體系核查工作，核查應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》以及相關(guān)附錄要求開展。同時，在核查過程中，應(yīng)當(dāng)對企業(yè)注冊檢驗用樣品和臨床試驗用樣品的真實性進(jìn)行核查。《程序》的發(fā)布，保證了技術(shù)審評與質(zhì)量管理體系核查工作的統(tǒng)一和銜接，能有效規(guī)范和促使企業(yè)保證相應(yīng)樣品真實。明確的、可操作性強(qiáng)的條款保障了注冊質(zhì)量管理體系核查工作的有序開展，也為技術(shù)審評工作提供了有力支持。

加強(qiáng)關(guān)聯(lián) 提高審評科學(xué)性

為加強(qiáng)技術(shù)審評工作與注冊質(zhì)量管理體系核查的關(guān)聯(lián)，提高技術(shù)審評的科學(xué)性，2018年10月，器審中心發(fā)布《醫(yī)療器械技術(shù)審評中心參與境內(nèi)第三類醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查操作規(guī)范（試行）》（以下簡稱《規(guī)范》）。

在具體實施層面，《規(guī)范》對參與形式、參與原則、現(xiàn)場審評要求、制定現(xiàn)場審評主要關(guān)注點等作出明確規(guī)定。

參與形式方面，《規(guī)范》明確器審中心派出人員在注冊環(huán)節(jié)質(zhì)量管理體系核查時，以審評員身份開展現(xiàn)場審評。現(xiàn)場審評是指在境內(nèi)第三類醫(yī)療器械（包括體外診斷試劑）注冊質(zhì)量管理體系核查現(xiàn)場檢查時，器審中心派出相關(guān)人員對被檢查產(chǎn)品的科學(xué)性開展的審評工作。

現(xiàn)場審評的范圍是，對于創(chuàng)新醫(yī)療器械、優(yōu)先審批醫(yī)療器械、屬同品種首個醫(yī)療器械的注冊申請，器審中心原則上要求相關(guān)審評人員參與注冊體系核查；其他情形注冊申請，各審評部可視情況決定是否參與。

現(xiàn)場審評要求方面，提出參與現(xiàn)場審評的審評人員應(yīng)具有相關(guān)產(chǎn)品的審評經(jīng)驗，并經(jīng)過器審中心統(tǒng)一培訓(xùn)。現(xiàn)場審評前應(yīng)當(dāng)查閱被檢查產(chǎn)品注冊申報資料，掌握產(chǎn)品有關(guān)情況。審評人員開展現(xiàn)場審評的目的是進(jìn)一步確認(rèn)注冊申報資料中的關(guān)鍵信息，解決審評過程中的疑問，發(fā)現(xiàn)研發(fā)及生產(chǎn)過程中的風(fēng)險點。現(xiàn)場檢查過程應(yīng)當(dāng)記錄，為后續(xù)審評提供支持。

現(xiàn)場審評主要關(guān)注點方面，《規(guī)范》提出，審評人員結(jié)合產(chǎn)品審評工作，在現(xiàn)場審評過程中重點關(guān)注以下內(nèi)容。

設(shè)計開發(fā) 可查看企業(yè)的設(shè)計開發(fā)程序文件、計劃書、決定書、圖紙、工藝流程、工藝規(guī)范、設(shè)備人員要求、評審報告、驗證方案、驗證報告、確認(rèn)報告等。

原材料 可查看企業(yè)的采購清單、供方評價（如評價準(zhǔn)則、評價記錄、評價結(jié)果）、合格供方名錄、采購合同（包括技術(shù)協(xié)議）、采購記錄、進(jìn)貨檢驗記錄、驗收標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告等。檢查企業(yè)的采購控制程序是否與注冊申報資料一致，包括原材料的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、驗證報告，以及供應(yīng)商的相關(guān)信息。

生產(chǎn)管理 可查閱企業(yè)生產(chǎn)管理過程中的工藝流程圖、關(guān)鍵工序/特殊過程控制點、操作規(guī)程（如作業(yè)指導(dǎo)書、工藝卡等）、生產(chǎn)記錄、留樣等。

生產(chǎn)檢驗 可檢查企業(yè)相關(guān)設(shè)備檢驗規(guī)程、試驗記錄等，特殊情況下可以調(diào)取原始數(shù)據(jù)/圖譜等方式，了解檢測過程是否真實、可靠、可追溯。

2020年3月，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《醫(yī)療器械安全和性能基本原則》（以下簡稱《基本原則》）。現(xiàn)場審評過程中還應(yīng)對照《基本原則》，關(guān)注證明《基本原則》符合性相關(guān)證據(jù)的原始資料。查看申請人對風(fēng)險點采取的控制方法，是否按照《基本原則》2.1.3提出的設(shè)計消除、防護(hù)報警和提供安全信息的原則進(jìn)行了有效控制。查看設(shè)計轉(zhuǎn)換后的不合格品的記錄、評審和處理措施。

申請人在良好的質(zhì)量管理體系下開展研發(fā)活動是確保醫(yī)療器械產(chǎn)品安全有效的重要前提，技術(shù)審評與注冊質(zhì)量管理體系核查不是孤立的兩個環(huán)節(jié)。基于需要開展現(xiàn)場審評，可以幫助審評員更加客觀全面地了解產(chǎn)品，進(jìn)一步提升審評工作的科學(xué)性。據(jù)統(tǒng)計，《規(guī)范》發(fā)布至今，器審中心共開展現(xiàn)場審評133次。

提高效率 信息化系統(tǒng)顯特效

為進(jìn)一步強(qiáng)化醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查工作，提升信息化水平，保證注冊審查秩序，器審中心于2019年12月完成技術(shù)審評信息化系統(tǒng)調(diào)整，同時完成該系統(tǒng)配套各省級藥監(jiān)部門數(shù)字認(rèn)證證書（CA證書）電子簽章制作工作，實現(xiàn)了注冊環(huán)節(jié)質(zhì)量管理體系核查工作啟動、核查結(jié)果文件接收的電子化。

此項工作也是器審中心于2019年建立電子化申報系統(tǒng)后的進(jìn)一步擴(kuò)展，通過信息化手段加強(qiáng)與省級藥監(jiān)部門的聯(lián)系，減少因函件往來導(dǎo)致的時間延誤，是進(jìn)一步提高工作效率和質(zhì)量的新舉措。

2020年1月1日，醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查信息化相應(yīng)功能正式啟用。新冠肺炎疫情防控期間，該系統(tǒng)為快速保質(zhì)保量完成應(yīng)急產(chǎn)品注冊審批發(fā)揮了重要的作用。

2015年至今，醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查工作開展順利，但仍存在核查結(jié)果超期未回情況，這將導(dǎo)致技術(shù)審評工作無法按時完成。據(jù)統(tǒng)計，超期未回的大部分原因是申請人未按照程序要求提交體系核查資料。

需要注意的是，當(dāng)申請人提出注冊申請，說明其已具備全面的質(zhì)量管理體系，也意味著其申報的產(chǎn)品是在合理的質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的正式產(chǎn)品，而非研發(fā)的樣品。檢驗、臨床試驗用產(chǎn)品也應(yīng)當(dāng)是在合格的質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的產(chǎn)品。因此，申請人應(yīng)當(dāng)在提出注冊申請后，隨時可接受質(zhì)量管理體系核查。

為保證注冊質(zhì)量管理體系核查工作順利開展、技術(shù)審評工作順利完成，申請人應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照《程序》要求在時限內(nèi)提交注冊體系核查資料，省級藥監(jiān)部門在收到注冊質(zhì)量管理體系核查資料后按照《程序》要求在時限內(nèi)完成注冊質(zhì)量管理體系核查工作。

 （國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心供稿）